[發明專利]基因工程呼吸道合胞病毒（△NS1 RSV)在治療癌癥藥物中的用途

無效

• 申請號: 201310011855.X
• 申請日: 2013-01-14
• 公開（公告）號: CN103330723A
• 公開（公告）日: 2013-10-02
• 發明（設計）人: 張衛東;蔣禮先;蔡立剛
• 申請（專利權）人: 艾克星（武漢）生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K35/76
• 分類號: A61K35/76;A61P35/00
• 代理公司: 武漢金堂專利事務所 42212
• 代理人: 胡清堂

技術領域

本發明涉及呼吸道合胞病毒（RSV）,具體地說是一種基因NS1?缺陷型呼吸道合胞病毒（△NS1?RSV）在治療癌癥藥物中的用途。

背景技術

世界衛生組織(WHO)公布數據顯示，2020年全球癌癥發病率將比現在增加50%，全球新增癌癥患者人數將達到1500萬人/每年。抗癌藥物的需求將進一步增，研制療效好、安全性高的抗癌新藥將成為新藥研究的熱點領域和主要方向。

目前，癌癥的患病率逐年上升，而且目前缺乏有效的治療手段。惡性腫瘤的主要治療方法依然是傳統的化療、放療和手術切除。但化療存在著無法回避的耐藥性和明顯的藥物毒副作用問題，臨床治療效果很不理想。而放療同樣存在嚴重的毒副作用，而且某些人體器官對放療特別敏感，不適應選擇放療法治療。腫瘤患者中只有不到30%的適用于手術治療，且術后多有復發及轉移，導致患者死亡率居高不下。因此亟需開發一種新的藥物或新的療法。溶瘤病毒藥以其獨特的殺瘤功效日益受到行業人士關注。

溶瘤病毒(oncolytic?virus)，是一類具有復制能力的腫瘤殺傷型病毒，世界上最早出現溶瘤病毒的報道是緣于當時發現一名子宮頸癌患者在感染狂犬病病毒后腫瘤隨之消退。

1991年，Martuza等人發現轉基因HSV在惡性膠質瘤治療中有一定療效，從而采用病毒進行溶瘤治療就日益受到關注。溶瘤病毒治療腫瘤的原理是通過對自然界存在的某些病毒進行基因改造制成特殊的病毒，該病毒能選擇性地感染癌細胞并最終摧毀腫瘤細胞。

新城疫病毒（newcastle?disease?virus，NDV）、單純皰疹病毒-1（herpes?simplex?virus-1，HSV-1）、呼腸孤病毒（reovirus）、腺病毒（adenovirus）等因具有天然的嗜腫瘤特性而被用來改造成溶瘤病毒，它們能感染癌細胞而最終摧毀之。由于這些溶瘤病毒不傷及機體正常細胞，理論上很少出現由毒副作用。但是這些溶瘤病毒的野生型毒株具有較強的致病原性，雖然這些病毒經過基因改造降低了其致病性，?但進入人體后這些基因改造后的溶瘤病毒在某種條件下不排除恢復成野生型毒株的可能性，因而這些病毒的臨床應用不可避免存在安全隱患。再者，這些病毒的抗原型較強，病毒進入機體后能刺激機體產生較強的中和抗體，該抗體可以中和后續進入體內的同種病毒從而降低溶瘤效果。另外，這些溶瘤病毒的野生型具有較強的致病性，相關易感人群大都接種過相關疫苗。人群中因此產生的中和性抗體可能終生攜帶，從而勢必影響該人群患者中采用這些溶瘤病毒治療癌癥的實際效果。因此尋找新的致病性低、抗原性弱的溶瘤病毒迫在眉睫。

呼吸道合胞病毒(RSV)是一種RNA病毒，屬副粘液病毒科。野生型RSV核苷酸序列為單負鏈RNA，其基因序列依次為3’-NS1-NS2-N-P-M-SH-G-F-M2-L-5’。其N、L和P基因編碼核心蛋白,?M基因編碼基質蛋白,?G基因編碼糖蛋白,?基因F編碼融合蛋白,?SH?基因編碼SH蛋白，M2?基因擁有兩個重疊基因M2-1和M2-2，分別編碼相應蛋白，這些蛋白統稱為結構蛋白。此外,?RSV還含有NS1、NS2兩基因分別編碼病毒非結構蛋白NS1?和NS2。人、牛和其他動物的RSV基因具有相似的核苷酸序列。人野生型RSV病毒主要感染新生兒和6?個月以內的嬰兒，成人和年長兒童也可感染該病毒，但感染率不高。患者主要表現為上呼吸道感染，但多半只需對癥處理或無需特殊治療即可恢復。同時機體對RSV感染的免疫力不完善，病人可以在短期內重復感染，預示機體難于產生有效中和抗體，這使得RSV有可能成為理想的溶瘤病毒候選者。

目前美國各大醫藥公司都十分看好溶瘤病毒藥未來市場。雖然美國Biovex公司的溶瘤病毒產品尚處在臨床抗癌試驗的初級階段，美國Amgen公司于2011年則以10億美元收購了Biovex公司（其中4.25億為現金）。凸現該抗癌新藥在未來抗癌領域的重要地位。研制具有我國自主知識產權的新一代溶瘤病毒抗癌生物藥非常必要。

發明內容

本發明的目的是應用生物科技手段將呼吸道合胞病毒基因改造后使其喪失致病能力的同時具有抗癌功效：只選擇性殺死癌細胞,?不殺傷人體正常細胞。

本發明的基因工程呼吸道合胞病毒（ΔNS1?RSV)在治療癌癥中的用途，該病毒不但可以應用于治療肺癌、乳腺癌，還能用于治療肝癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、直腸癌、胰腺癌、喉癌和其他癌癥。

所述的基因工程呼吸道合胞病毒（ΔNS1?RSV)是指NS1基因功能缺失RSV。