[發明專利]2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷類化合物和制備方法、其藥用組合物及其在醫藥上的應用

有效

• 申請號: 201310011711.4
• 申請日: 2013-01-11
• 公開（公告）號: CN103923088A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 樊興;秦繼紅
• 申請（專利權）人: 上海匯倫生命科技有限公司
• 主分類號: C07D487/08
• 分類號: C07D487/08;A61K31/4184;A61K31/4439;A61P9/00;A61P9/10;A61P25/00;A61P29/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 呂伴

技術領域

本發明涉及一種2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷類化合物、其制備方法以及含有該化合物的藥物組合物、以及其作為治療劑和作為聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑的用途。?

背景技術

化療藥物和電離輻射治療是治療癌癥的兩種常用方法。這兩種治療方法均會誘發DNA單鏈和/或雙鏈斷裂進而產生細胞毒性作用，目標腫瘤細胞由于染色體損傷從而死亡。作為響應DNA損傷信號的一個重要結果是細胞周期調控位點信號被激活，其目的在于保護細胞在DNA損傷的情況下不進行有絲分裂從而避免細胞損傷。在大多數情況下，腫瘤細胞在表現出細胞周期調控位點信號缺損的同時具有很高的增值率。因此可以推斷，腫瘤細胞中存在特定的DNA修復機制，可以快速響應并修復與增殖調節相關的染色體損傷，從而使其自身幸免于一些治療藥物的細胞毒性作用并保持繼續存活。?

在臨床應用中，化療藥物的有效濃度或治療輻射強度可以對抗腫瘤細胞這些DNA修復機制，保證對目標腫瘤細胞的殺傷效果。然而，腫瘤細胞通過增強其DNA損傷修復機制能夠對治療產生耐受作用，使之從致命的DNA損傷中存活下來。為了克服產生的耐受性，通常需要增加治療藥物的劑量或提高輻射強度，這一做法將對病灶附近的正常組織產生的不利?影響，從而使治療過程中伴有嚴重的不良反應，進而加大了治療風險。同時，不斷增加的耐受性將會降低治療效果，因此可以推斷，通過對DNA損傷信號修復機制的調節，能夠以腫瘤細胞特異性的方式實現對DNA損傷藥劑的細胞毒性的提高。?

以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性為特征的PARPs（Poly（ADP-ribose）polymerases），構成了18種細胞核酶和細胞質酶的超家族。這種聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可以調節目的蛋白的催化活性和蛋白質間相互作用，并且對許多基本生物過程進行調控，包括DNA修復，細胞死亡，基因組穩定性也與之相關。?

PARP-1活性約占總的細胞PARP活性的80%，它和與其最相近的PARP-2共同成為PARP家族中具備修復DNA損傷能力的成員。作為DNA損傷的感應器和信號蛋白，PARP-1可以快速檢測并直接結合至DNA損傷位點，之后誘導聚集DNA修復所需的多種蛋白，進而使DNA損傷得以修復。當細胞中的PARP-1缺乏時，PARP-2可以替代PARP-1實現DNA損傷的修復。研究表明，與正常細胞相比，PARPs蛋白在實體瘤中的表達普遍增強。此外，對于DNA修復相關基因缺失（如BRCA-1或BRCA-2）的腫瘤（如乳腺腫瘤和卵巢癌），表現出對PARP-1抑制劑的極端敏感，這表明PARP抑制劑作為單劑在治療這種被稱為三陰性乳腺癌方面的潛在用途。同時，由于DNA損傷修復機制是腫瘤細胞應對化療藥物和電離輻射治療產生耐受作用的主要機制，因此PARP-1被認為是探索新的癌癥治療方法的一個有效靶點。?

早期開發設計的PARP抑制劑是以作為PARP催化底物的NAD的煙酰胺作為模板，開發其類似物。這些抑制劑作為NAD的競爭性抑制劑，與NAD競爭PARP的催化位點，進而阻止聚（ADP-核糖）鏈的合成。沒有聚（ADP-核糖基化）修飾下的PARP無法從DNA損傷位?點解離下來，將導致其他參與修復的蛋白質無法進入損傷位點，進而不能執行修復過程。因此，在細胞毒性藥物或輻射的作用下，PARP抑制劑的存在使DNA受損的腫瘤細胞最終死亡。?

此外，作為PARP催化底物而被消耗的NAD，是細胞合成ATP過程中必不可少的。因此，在高PARP活性水平下，細胞內的NAD水平會顯著下降，進而影響胞內的ATP水平。由于胞內的ATP含量不足，細胞無法實現ATP依賴的程序化死亡過程，只能轉向壞死這一特殊凋亡過程。在壞死的過程中，大量的炎癥因子會被釋放出來，從而對其他器官和組織產生毒性作用。因此，PARP抑制劑也可以用于治療與這一機制有關的多種疾病，包括神經退行性疾病（如老年癡呆癥，亨廷頓舞蹈癥，帕金森病），糖尿病，缺血或缺血再灌注過程中的并發疾病，如心肌梗死和急性腎衰竭，循環系統疾病，如感染性休克，及炎癥性疾病，如慢性風濕病等。?

發明內容

本發明所要解決技術問題之一在于提供一種2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷類化合物，以及它們的互變異構體、對映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，以及代謝產物和代謝產物前體或前藥。?

本發明所要解決的技術問題之二在于提供上述2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷類化合物的制備方法。?

本發明所要解決的技術問題之三在于提供含有上述2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷類化合物的藥用組合物。?