[發明專利]一種純化2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶的方法

在審

• 申請號: 201310011412.0
• 申請日: 2013-01-11
• 公開（公告）號: CN103923064A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 張波;鄒長忠;趙舟
• 申請（專利權）人: 重慶華邦制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 北京海虹嘉誠知識產權代理有限公司 11129
• 代理人: 張濤

技術領域

本發明涉及藥物貝他斯汀中間體2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶的一種制備方法，特別是不經結晶過程，就能得到高純度產物的方法。

背景技術

2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶（式I）是制備抗組胺藥物貝他斯汀的一種重要中間體，如將其一種異構體進行烷基化后，就得到貝他斯汀。

JP10120677介紹了式I的制備方法，得到無色粘稠油狀物式I，但該文獻沒有公開產物的純度和純化方法。

化學物質的純化，關鍵的是如何將雜質除去。本發明的物質式I本身就是一種油狀物，與雜質結合較緊密。

JP6336480中提供了一種三步純化式I的方法：第一步將式I與對硝基苯甲酸成鹽，第二步加入有機溶劑使鹽結晶析出，第三步將析出的鹽用堿解離得到式I化合物。

此方法雖然通過成鹽使式I的鹽析出，間接使雜質得以除去，但由于中間有結晶過程，工業生產時較為繁瑣。而且，結晶過程耗時較長，往往需要幾小時至幾十小時，導致工業生產時不能連續進行；

因此，有必要開發一種新的純化式I化合物的方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種簡便高效的2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶（式I）的純化方法，具體地說，是提供一種不經結晶就可得到高純度的式I化合物的方法，而且純化后不需處理，可直接用于制備藥物貝他斯汀。

發明人發現了一種新的方法，通過控制水相的pH值，能夠方便地將粗品中的雜質除去，不用經過漫長繁瑣的析晶過程，就能夠得到高純度的式I化合物。技術方案是：

一種純化式I化合物的方法，步驟為：

1）將含有式I粗品、水和有機溶劑的兩相體系混合均勻后，使其分層；

2）分離得到水相，用有機溶劑提取水相，收集提取液；

所述有機溶劑為可溶解式I，且不與水互溶的有機溶劑；

步驟1）中，調節所述兩相體系的pH值至5～8；

步驟2）中，用有機溶劑提取水相之前，將水相的pH值調節至8.5～14；所收集的提取液為含純化后的式I化合物的溶液。

發明人發現，這個過程中控制體系的pH值非常關鍵，經過反復探索后，發現當pH值為5～8時，才能確保雜質的滌除。如果pH值不在此范圍，將達不到純化的目的。

本發明的方法中，純凈的式I在步驟1）的兩相體系中成鹽并轉移到水相，而使雜質始終保留在有機相。

而去除雜質后，只需要將水相的pH值調至8.5-14再用有機溶劑提取，即可得到高純度的式I。該方法整個過程均在溶液中連續進行，式I的鹽不需要結晶析出，純化時間大大縮短。

上述步驟1）中，采用如下方法之一形成所述兩相體系：

A、先將式I粗品用有機溶劑溶解，形成溶液后；加入水或含酸的水，并控制pH值為5～8；或者，

B、在有機溶劑中加入水或含酸的水，并控制pH值為5-8，然后加入式I粗品。

方法A中，只要控制體系pH值為5-8即可，可以選擇向溶液中先加入水再加入酸，也可以直接加入含酸的水。

所述控制pH值，可以通過加入酸，或者加入酸和堿進行。

酸的種類不需要特別限定，只要能調節pH值即可，可以是常見的無機酸或有機酸，如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸，等。

步驟1）中，水的用量不需要特別限定，只要能夠形成水相，并與有機相分層即可。考慮到成本因素，每g式I粗品可以使用0.5-20ml的水。

有機溶劑對純化過程不具有關鍵性的影響，只要能夠溶解式I并不與水互溶即可，可以選自乙酸酯、鹵代烷、醚、苯或取代苯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、苯、甲苯或二甲苯，等。有機溶劑的用量也不需要特別限定，使用能夠溶解式I化合物的量，或更多的用量都可以。

上述方法中，步驟2）中使用堿調節pH值，堿的種類也沒有特殊要求，只要能調節pH值即可，如可以選自鋰、鈉、鉀、鈣的氧化物或氫氧化物或氨水，等。

欲得到式I化合物純品，用蒸餾、揮發等常規技術，將步驟2）中收集的提取液除去有機溶劑即可。

上述方法中，所述的式I粗品是指通過合成得到的含有純凈的式I化合物和雜質的混合物，合成的方法不用特別限定，例如可以采用JP10120677或JP6336480的方法。

本發明取得了以下技術效果：