[發明專利]菲并吲哚里西啶生物堿糖基化產物及6-位衍生化產物及它們的制備、抗植物病毒活性

有效

• 申請號: 201310010052.2
• 申請日: 2013-01-11
• 公開（公告）號: CN103923134B
• 公開（公告）日: 2016-11-09
• 發明（設計）人: 汪清民;吳萌;韓貴芳;王茲穩;劉玉秀;王力鐘
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07H17/02
• 分類號: C07H17/02;C07H19/056;C07H13/12;C07H1/00;C07D471/04;A01N43/90;A01N47/18;A01P1/00
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技術領域

本發明涉及6-O-脫甲基安托芬和14-羥基娃兒藤堿的糖基化產物、6-O-脫甲基安托芬的6-位衍生物，及其制備方法和抗植物病毒活性。

背景技術

菲并吲哚里西啶生物堿(Phenanthroindolizidine?alkaloids)主要存在于蘿藦科(Asclepiadaceae)、?？?Moraceae)、爵床科(Acanthaceae)和樟科(Lauraceae)植物中。該類生物堿具有非常廣泛的生物活性，尤其是其獨特抗癌活性吸引了合成化學家和藥物學家的廣泛關注。其中(R)-6-O-脫甲基安托芬(1)展現出了比其它菲并吲哚里西啶生物堿更好的抗癌活性，而DCB-3503(3)則具有不同于以往抗癌藥物的獨特的作用機制。本課題組首次發現牛心樸子草的浸取物對危害極大的煙草花葉病毒(TMV)具有極高的抑制活性，進一步生物活性跟蹤化學分離研究結果表明：其中抗TMV主要活性物質為菲并吲哚里西啶類生物堿-(R)-安托芬，同時還分離到了微量的(R)-6-O-脫甲基安托芬(1)，它們比已見文獻報道的植物病毒抑制劑活性高出很多。雖然菲并吲哚里西啶生物堿具有很好的生物活性，但是也存在中樞神經系統毒性較大、水溶性差、對光照和熱不穩定的缺點，這影響它們的實際應用。

天然產物的糖基化就是指天然產物和糖相連形成糖綴合物的過程，在自然界中糖基化是一個非常普遍的生物轉化，由八十多種糖基轉移酶來完成。很多含糖的天然產物有很好的生物活性，可以作為藥物進行開發，增加或者改變其中的糖基部分可以提高生物活性，產生新的生物活性，提高藥物動力學參數，甚至改變分子作用機制等等。很多不含糖基的天然產物的生物活性很好，但是由于溶解性太差、毒性太大等等原因并不適合作為藥物使用，對這些天然產物進行糖基化是解決這些問題的一個很好的途徑。用化學方法對天然產物進行糖基化作為一個合理的結構改造的工具已經應用到藥物化學上，可以開發天然產物的化學結構和生物活性的多樣性。對菲并吲哚里西啶生物堿進行糖基化無疑可以增加其水溶性，同時還可以增加其分子極性，從而使其不易穿透血腦屏障，進而可以解決其中樞神經系統的毒性較大的缺點。

(R)-安托芬和(R)-6-O-脫甲基安托芬均具有很好的抗植物病毒活性，然而對于其中6-位取代基對活性的影響還沒有進行研究過，對6-位進行衍生化的方法也缺乏報道。

發明內容

對天然產物進行糖基化，主要考慮糖基化的方式和糖基部分的選擇。天然產物直接和糖通過糖苷鍵相連或者將天然產物衍生出一個連接臂再和糖進行糖苷化反應，得到的產物均稱之為天然產物的糖基化產物。本發明選取不同的糖作為糖基部分，同時考察不同的糖基化方式對生物活性的影響。本發明針對菲并吲哚里西啶生物堿6-位和14-位進行糖基化，選取的生物堿是(R)/(S)-6-O-脫甲基安托芬(1，2)和14-羥基娃兒藤堿(3-6)。同時本發明還利用(R)/(S)-6-O-脫甲基安托芬(1，2)和α-溴代物的親核取代反應制備了6-O-脫甲基6-位衍生物。所制備的化合物表現出了很好的抗植物病毒活性，能夠很好的抑制煙草花葉病毒。

本發明的菲并吲哚里西啶生物堿糖基化產物及6-位衍生化產物是具有如下通式(I)所示結構的化合物：

R¹和R²均代表甲氧基、R³代表O-Sugar；

R¹和R²均代表甲氧基、R³代表

R¹和R²均代表甲氧基、R³代表

R²和R³均代表氫、R¹代表O-Sugar；

R²和R³均代表氫、R¹代表

R²和R³均代表氫、R¹代表

R²和R³均代表氫、R¹代表OCH₂R；

以上通式中包括所有13a位和14位的立體異構體。

本發明中以氧苷鍵進行連接的菲并吲哚里西啶生物堿的糖基化產物I可以按如下方法制備(路線一)：