[發明專利]難溶性藥物凝膠組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201310009133.0
• 申請日: 2013-01-10
• 公開（公告）號: CN103054794A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發明（設計）人: 張強;代文兵;林志強;王學清
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K45/00;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/34
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明涉及一種難溶性藥物凝膠組合物及其制備方法，具體涉及一種包含難溶性藥物納米晶的溫敏凝膠組合物及制備方法，屬于藥物制劑領域。

背景技術：

在藥學領域，納米晶是指具有納米尺度的藥物固體粒子。如果分散在適當的液體介質中，可形成納米混懸劑。一般可通過表面活性劑的穩定作用，將納米尺度的藥物粒子分散在水中形成的比較穩定的膠體分散體系。近年來，主要針對難溶性藥物口服生物利用度較低的難題而開發了一系列口服納米藥物，就是將這些難溶性通過特殊技術制備成納米粒子，研究證明的確可明顯提高難溶性藥物的口服吸收，同時納米晶的制備可避免大量附加成分的使用，可降低對患者的毒副作用。除了口服之外，如果將納米晶用于注射或局部給藥（如眼部、鼻腔等）不但可以解決難溶藥物因溶解度差不能制備液體制劑的問題，而且有可能產生局部緩釋的效果，延長藥物的作用時間。

對于納米晶而言，其飽和溶解度受到粒徑大小的影響，小粒子的溶解度大，而大粒子的溶解度小，結果可導致小粒子逐漸溶解而大粒子逐漸變大，該現象稱為奧氏熟化現象（Ostwald?ripening）。除了晶體長大之外，藥物納米晶在其制備、貯存和運輸過程中還可能出現沉降和團聚等問題。因此，如何提高藥物納米晶的穩定性，也是藥劑學亟需解決的一個難題。

溫度敏感性凝膠是一類由溫度變化敏感的智能型高分子聚合物制備而成的凝膠體系，可隨溫度變化發生相轉變形成非化學交聯的凝膠。一般在貯藏條件下，因環境溫度低于凝膠的最低臨界相變溫度（LCST）而呈現液體狀態，而在用藥部位高于LCST時呈現半固體凝膠狀態。當注射進入人體后，可在注射部位迅速發生相轉變，形成半固態凝膠，從而達到局部給藥后，延長藥物在用藥部位的滯留時間，實現良好的緩釋作用。因此溫度敏感型凝膠作為局部給藥制劑引人注目，包括對腫瘤的局部給藥（如瘤內注射或瘤旁注射等）和眼部給藥等。對于已上市的藥用溫敏凝膠材料而言，一般局部注射后（如肌內注射）緩釋作用在10天之內，而現在的微球技術可實現1個月以上的緩釋效果。但凝膠劑在制備、質量控制和成本等方面比高分子微球制劑具有更多的優勢，所以如果能制備出緩釋1個月以上的溫敏凝膠劑，將具有重要的現實意義。

由于凝膠多為親水性的，對于難溶性藥物來說，制備其溫敏凝膠時容易出現載藥量不足，或部分藥物以混懸的形式存在于凝膠中，藥物分散不均勻，釋放速度不易控制，影響藥效的發揮。雖然可以加入部分表面活性劑來增加藥物的載藥量，但表面活性劑的加入也可能帶來毒副作用等新問題，而且表面活性劑并不能解決甚至可能加劇現有藥用溫敏凝膠釋放藥物較快的問題。

公開號為CN102579323的中國專利公開了一種紫杉醇醇質體凝膠劑，是由紫杉醇的醇質體和親水性凝膠均勻混合形成，主要用于藥物的經皮給藥，可較好地促進藥物的經皮吸收，而且可以降低制劑對皮膚的刺激作用；公開號為CN101336891的專利公開了一種抗癌緩釋凝膠注射劑及其制備方法，其是將抗癌藥物或抗癌藥物的溶液直接與兩親性共聚物的水溶液混合制備而成。該凝膠劑具有溫度敏感特性，在室溫下為可流動性液體，該劑在腫瘤局部緩慢釋放并維持有效藥物濃度較長時間，然而，對于難溶性藥物而言，該技術仍然難以避免諸如藥物釋放不完全或表面活性毒性等問題。公開號為CN101342142的專利公開了一種紫杉烷類抗癌藥物的凝膠注射劑及其制備方法，是將紫杉烷類抗癌藥物先用表面活性劑增溶，再與溫度敏感型共聚物混合制備而成。但藥物在動物體內的釋放還是相對比較快，在緩釋藥物大約持續1周左右。綜上所述，目前還沒有一種藥用溫敏材料可以制備出緩釋藥物1個月以上的局部給藥系統。

發明內容

基于以上背景技術，針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種穩定的難溶性藥物納米晶和溫度敏感型凝膠的組合物及其制備方法，以克服藥物納米晶物理穩定性差、一般溫敏凝膠載藥量低和釋藥時間短等技術問題，實現局部給藥后長效治療的目的。

本發明通過以下技術方案實現上述目的：

一種難溶性藥物凝膠組合物，其特征在于，該組合物是由含有表面穩定劑的藥物納米晶均勻分散在溫敏材料和溶媒組成的凝膠中而形成的。其中，

藥物納米晶選自：紫杉醇、多西他賽、喜樹堿、9-羥基喜樹堿、10-羥基喜樹堿、伊曲康唑、替尼泊苷、依托泊苷、環孢素A、阿霉素、地塞比松、布洛芬、氟米龍、酚丁安、醋酸可的松、布地奈德、丙酸氟卡替松中的一種藥物固體納米粒子或多種藥物納米粒子的混合物;