[發明專利]芳香化酶紊亂大鼠抑郁癥模型的構建方法

無效

• 申請號: 201310008389.X
• 申請日: 2013-01-10
• 公開（公告）號: CN103007283A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 包愛民;王兆品
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 張法高

技術領域

本發明涉及一種抑郁癥動物模型的構建方法。

背景技術

抑郁癥是最常見的精神神經性疾病，世界衛生組織發表的研究結果顯示，2000年抑郁癥在全球疾病負擔中位列第四，而到2020年將排名第二。目前精神神經性疾病也在我國疾病總負擔中排名首位，臨床上還缺乏對抑郁癥的有效治療措施。抑郁癥不僅發病率高，而且疾病負擔大、自殺率高。患者病程漫長，伴隨沮喪、絕望等情緒，導致工作、生活能力下降，10-15%患者面臨自殺危險。因此，抑郁癥已成為嚴重影響社會經濟發展、迫切需要解決的公共衛生問題，研究抑郁癥的發病機制并找到最合理的治療方法是神經科學領域的一大重要任務。

抑郁癥是多種因素綜合的疾病，目前對其發病機制還缺乏深入確切的認識，抑郁癥的機制研究和抗抑郁癥新藥的開發都離不開有效地動物模型，加強抗抑郁藥及其藥效作用機制的研究，對人類健康生存具有十分重要的意義。目前，抑郁癥動物模型最常用的是應激模型，通過給予動物各種剌激，使動物產生應激反應，表現出抑郁的狀態。此外，母愛剝奪鼠模型、促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）腦室內注射或CRH過表達基因鼠模型等都從不同角度模擬了部分抑郁癥臨床與神經生物學特征。在進行抗抑郁藥理學研究時，現存類別有限的抑郁動物模型，無法滿足所有抗抑郁中藥的篩選，部分研究中使用的抑郁動物模型往往不一定正確，導致不能準確地反應藥物的真正作用機制。

??近年來，應激假說在抑郁癥發病中的地位越來越受到重視。體內下丘腦-垂體-腎上腺（HPA軸）是調節應激反應的關鍵系統，被認為是產生眾多抑郁癥的癥狀和體征產生的共同通路。其中下丘腦室旁核CRH神經元具有整合心理和物理刺激的功能，被公認為是應激反應的中樞驅動力。我們研究組在既往的研究中已經發現，雌、雄性激素分別通過其各自受體介導對于下丘腦室旁核（PVN）內CRH神經元活性的直接刺激、直接抑制調節，這兩種調節之間存在著動態平衡，該平衡喪失可以導致抑郁癥中HPA軸激活。由于人類細胞色素P-450芳香化酶?(P-450arom)是催化雄激素轉化為雌激素的雌激素生物合成關鍵酶，我們推測下丘腦內P-450arom功能紊亂可能是雌、雄激素調節失衡導致HPA軸激活參與抑郁癥發病的關鍵性因素。基于此，我們建立了高度模擬臨床與神經生物學特征的芳香化酶紊亂抑郁癥動物模型，不但可用于探究芳香化酶對抑郁癥的科學內涵，還能對新藥的篩選提供能反應疾病本質的動物模型。

發明內容

本發明的目的是構建一種新的抑郁癥動物模型。

本發明采用的技術方案是:一種新的抑郁癥動物模型的構建方法，所述方法包括:?大鼠腹腔注射ATD（ATD:?1,4,6-androstatriene-3,17-dione，是不可逆性芳香化酶抑制劑）21天以上(時間越長越好，一般21天即可造模成功)，獲得抑郁癥動物模型。所述的大鼠為常規用于動物實驗的SD大鼠，所述ATD劑量為40?mg/kg（或更大），溶于丙二醇中。

本發明的有益效果:提供了一種簡單方便的抗抑郁動物模型構建方法，為抗抑郁藥物的篩選提供了研究基礎。

附圖說明

圖1A為大鼠體重變化示意圖。

圖1B為糖水偏好試驗結果示意圖。

圖1C為血漿中CORT水平的變化示意圖。

圖1D為下丘腦中芳香化酶mRNA水平的變化示意圖。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述。

實施例

一、材料與方法

1.?雄性SD大鼠16?只(體重240~260?g)，由上海生命科學研究院提供。自由飲水進食，正式實驗前每天定期撫摸和抓取老鼠，減少實驗過程對老鼠造成的應激，適應性飼養一周后進行實驗。將動物隨機分為兩組：對照組與實驗組，實驗組采用腹腔注射ATD，劑量為40?mg/kg（或更大），媒介為丙二醇，對照組為等量注射丙二醇。兩組四只一籠，造模21天后進行行為學測試。

2.?體重測定及行為觀察

在適模第1?、7?、14?、21天注射前稱量各大鼠體重，并觀察其行為的變化，如精神狀態，對抓取的反應，每次觀察約20min。

3.?曠場實驗