[發(fā)明專利]具有抗菌活性的白楊素-1,2,3-三氮唑類化合物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310005921.2
• 申請日: 2013-01-08
• 公開（公告）號: CN103059006A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姜玉欽;徐桂清;呂曉孟;張瑋瑋;過治軍;李偉;梁璐璐;姜蓉蓉;師靈娜
• 申請（專利權(quán)）人: 河南師范大學(xué)
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A01N43/647;A01P3/00;A01P1/00;A61K31/4192;A61P31/10;A61P31/04
• 代理公司: 新鄉(xiāng)市平原專利有限責(zé)任公司 41107
• 代理人: 于兆惠

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗菌活性化合物及其合成方法的技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種具有抗菌活性的白楊素-1,2,3-三氮唑類化合物及其制備方法。?

背景技術(shù)

自從六十年代發(fā)現(xiàn)唑類化合物的殺菌活性以來，該類化合物在危害動植物病原菌的防治中達(dá)到了新的水平。七十年代，三氮唑類化合物的高效殺菌活性引起了人們的高度重視，各大公司先后開發(fā)研究。迄今為止，已開發(fā)了多種殺菌劑，具有對環(huán)境影響較小、對病害的選擇性較強、療效較高等優(yōu)點。近幾年來，新研制的三氮唑類殺菌劑的結(jié)構(gòu)具有以下幾個特點：以多取代的三氮唑為母核，這類化合物在工業(yè)上可用作殺菌劑、除草劑、光穩(wěn)定劑等；還有一些具有抗菌、抗炎、抑制病毒生長的作用，是許多抗生素，抗體，殺菌劑的替換藥劑；并且還發(fā)現(xiàn)某些該類物質(zhì)具有抗感染艾滋病毒的作用。?

唑類化合物作為應(yīng)用最廣泛的抗菌藥物，1,2,3-三氮唑具有高的芳香穩(wěn)定性，能夠改善原有藥物分子在溶解性、藥效學(xué)、藥物代謝動力學(xué)等方面的不足，且可通過形成氫鍵、偶極-偶極提高化合物的作用效果與作用的專屬性；另外，隨著“Click?Chemistry”的提出，通過1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)區(qū)域性、選擇性地合成了1,2,3-三氮唑類化合物，此法具有簡單可靠、高收率、高選擇性、易分離等優(yōu)點，因此使得對其的研究與開發(fā)日益活躍，現(xiàn)已有大量的文獻(xiàn)報道，結(jié)果顯示，含有1,2,3-三唑環(huán)的化合物表現(xiàn)出了抗菌、抗病毒、抗結(jié)核等多種生物活性及高的芳香穩(wěn)定性。?

白楊素（Chrysin，5,7-dihydroxy-2-phenyl-4H-chromen-4-one，5,7-二羥基黃酮）作為一種廣泛分布的天然黃酮，具有多種生物活性，如抗腫瘤、抗炎、抗菌、抗焦慮、抗氧化、防紫外線等作用，但因其腸道吸收甚少和5,7位羥基被迅速糖基化代謝導(dǎo)致活性較低，通過對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，以合成生物利用度高、生物活性強、毒性較低的靶分子，已成為新藥創(chuàng)制的重要途徑之一。?

根據(jù)藥物拼合原理，將兩個或多個具有不同生物活性的片段連接在同一個分子中設(shè)計合成的藥物分子能通過結(jié)合不同的生物靶點發(fā)揮良好的藥效作用。據(jù)此原理，將具有生物活性的1,2,4-三氮唑的生物電子等排體-1,2,3-三氮唑環(huán)通過“Click?Chemistry”接入到白楊素中，合成一系列白楊素-三氮唑類化合物，經(jīng)初步的生物活性測試，發(fā)現(xiàn)所合成的白楊素-1,2,3-三氮唑類化合物都具有較好的抗菌活性，這些化合物可以用于因細(xì)菌（如大腸桿菌、結(jié)核分枝桿菌、金黃色葡萄球菌、腦膜炎雙球菌）、真菌（如白色念珠菌、新生隱球菌、白假絲酵母菌、?

辣椒炭疽病菌、小麥紋枯病菌）所致的動植物病害的防治，其在醫(yī)藥，農(nóng)藥等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種具有抗菌活性的白楊素-1,2,3-三氮唑類化合物。?

本發(fā)明解決的另一個技術(shù)問題是提供了一種綠色高效地合成具有抗菌活性的白楊素-1,2,3-三氮唑類化合物的方法。?

本發(fā)明還解決的技術(shù)問題是該具有抗菌活性的白楊素-1,2,3-三氮唑類化合物在由細(xì)菌（如大腸桿菌、結(jié)核分枝桿菌、金黃色葡萄球菌、腦膜炎雙球菌）、真菌（如白色念珠菌、新生隱球菌、白假絲酵母菌、辣椒炭疽病菌、小麥紋枯病菌）所致的動植物病害防治中的應(yīng)用。?

本發(fā)明的技術(shù)方案為：具有抗菌活性的白楊素-1,2,3-三氮唑類化合物，其特征在于：所述的白楊素-1,2,3-三氮唑類化合物的結(jié)構(gòu)通式為?，其中R為鹵原子、鹵代烷基、烷基、烷氧基或硝基，n₁≥1，n₂≥0。?

本發(fā)明所述的具有抗菌活性的白楊素-1,2,3-三氮唑類化合物的制備方法，其特征在于具體合成步驟為：將白楊素端基炔類化合物、疊氮化物、催化劑硫化亞銅依次放入反應(yīng)容器中，其中各原料的物質(zhì)的量之比為n（白楊素端基炔類化合物）：n（疊氮化物）：n（催化劑硫化亞銅）=1:1~1.2:0.1~0.5，加水溶解，在室溫下超聲1~2小時，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全后過濾，干燥，柱層析純化制得具有抗菌活性的白楊素-1,2,3-三氮唑類化合物。?

本發(fā)明所述的具有抗菌活性的白楊素-1,2,3-三氮唑類化合物的制備方法，其特征在于白楊素-1,2,3-三氮唑類化合物制備過程中的主要反應(yīng)方程式為：?

其中，R為鹵原子、鹵代烷基、烷基、烷氧基或硝基，n₁≥1，n₂≥0。