[發(fā)明專利]一類含1，2，3-噻二唑的吡啶類衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310005530.0
• 申請日: 2013-01-08
• 公開（公告）號: CN103012392A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 范志金;李鳳云;宗廣寧;華學(xué)文;李娟娟;李岳東;房震;姬曉恬
• 申請（專利權(quán)）人: 南開大學(xué)
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;A01N43/828;A01P3/00;A01P1/00;A01P7/04;A01P7/02;A01P21/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明的技術(shù)方案涉及1，2，3-噻二唑化合物，具體為含1，2，3-噻二唑的吡啶類衍生物。?

背景技術(shù)

1，4-二氫吡啶是一類在合成、醫(yī)藥、生物有機化學(xué)中具有重要意義的基團(tuán)。1，4-二氫吡啶的衍生物作為一類鈣離子通道調(diào)節(jié)劑廣泛應(yīng)用于心血管疾病的治療。取代的1，4-二氫吡啶是一類能夠在多種受體和離子通道中相互作用的特定骨架結(jié)構(gòu)。1，4-二氫吡啶化合物具有廣泛的生物活性，如抗氧化、消炎、防輻射、抗癌、降血糖、免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)、殺菌、抗病毒等(Tetrahedron?65(2009)8344-8349)。還原態(tài)的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸曾被稱為三磷酸吡啶核苷酸，其作為一種1，4-二氫吡啶類衍生物在呼吸鏈中作為電子供體能將氧氣還原為水，具有很重要的作用(J.Org.Chem.2007，72，8608-8610)。?

1，2，3-噻二唑類化合物同樣有廣泛的生物活性(Bakulev，et?al.Newyork：John?Wiley?&Sons，Inc，2004)，有關(guān)噻二唑的研究主要集中在1，3，4-噻二唑衍生物、1，2，5-噻二唑衍生物和1，2，4-噻二唑衍生物上，而1，2，3-噻二唑衍生物活性的研究報道相對較少，醫(yī)藥和農(nóng)藥中商品化的品種不多，農(nóng)業(yè)領(lǐng)域應(yīng)用的有棉花脫葉劑，脫葉靈(N-苯基-N′-1，2，3-噻二唑-5-脲，TDZ)；植物激活劑-活化酯(苯并-1，2，3-噻二唑-7-硫代羧酸甲酯，BTH)；稻田殺菌劑-噻酰菌胺(3′-氯-4，4′-二甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰苯胺，TDL)。發(fā)明人前期設(shè)計合成并發(fā)現(xiàn)了甲噻誘胺的誘導(dǎo)抗病活性，目前正在產(chǎn)業(yè)化開發(fā)進(jìn)程中。為了尋找更高生物活性的1，2，3-噻二唑類新化合物，為新農(nóng)藥創(chuàng)制研究提供侯選化合物，本發(fā)明將1，2，3-噻二唑環(huán)引入吡啶分子中，設(shè)計合成了一類含1，2，3-噻二唑的吡啶衍生物，并進(jìn)行了系統(tǒng)的生物活性的篩選。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是：提供新型含1，2，3-噻二唑的吡啶類衍生物及其合成方法，提供這類化合物調(diào)控農(nóng)業(yè)、園藝和衛(wèi)生及林業(yè)植物害蟲和病原物的生物活性及其測定方法，提供這些化合物在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域、園藝領(lǐng)域、林業(yè)領(lǐng)域及衛(wèi)生領(lǐng)域中的應(yīng)用。?

本發(fā)明解決該技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：具有農(nóng)業(yè)領(lǐng)域、園藝領(lǐng)域、林業(yè)及衛(wèi)生領(lǐng)域殺蟲活性、殺菌活性、抗植物病毒活性、誘導(dǎo)植物產(chǎn)生抗病活性、昆蟲生長調(diào)節(jié)活性的含1，2，3-噻二唑的吡啶類衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式見式I：?

通式I：

其中，R¹選自：取代飽和烷基、取代不飽和烴基、取代吡啶基；R¹優(yōu)選：甲基、二氫取代吡啶基；R²選自：取代飽和烷基、取代不飽和烴基、取代吡啶基；R²優(yōu)選：甲基、二氫取代吡啶基；X選自：O、S；X優(yōu)選：S。?

本發(fā)明的含1，2，3-噻二唑的吡啶類衍生物I按Scheme-1的路線合成：?

其中，R¹選自：取代飽和烷基、取代不飽和烴基、取代吡啶基；R¹優(yōu)選：甲基、二氫取代吡啶基；R²選自：取代飽和烷基、取代不飽和烴基、取代吡啶基；R²優(yōu)選：甲基、二氫取代吡啶基；X選自：O、S；X優(yōu)選：S。?

Scheme-1含1，2，3-噻二唑的吡啶類衍生物I合成路線?

具體分為以下步驟：?

A.含1，2，3-噻二唑的吡啶類化合物I的制備：?

在50毫升圓底燒瓶中依次加入3.90毫摩爾4-取代噻二唑-5-甲醛或5-取代噻二唑-4-甲醛、7.80毫摩爾取代乙酰乙酸乙酯、3.90毫摩爾乙酸銨、0.39毫摩爾無水三氯化鋁、10毫升乙醇，加熱回流攪拌，TLC監(jiān)測反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，減壓蒸餾除去溶劑乙醇，剩余物用體積比乙酸乙酯∶水＝1∶1溶解，有機層依次用水、飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，柱層析純化得含1，2，3-噻二唑的吡啶類化合物I，洗脫機體積比為60～90攝氏度石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，用所得純品計算收率；合成化合物的量按相應(yīng)比例擴大或縮小；相應(yīng)反應(yīng)容器的容積按比例擴大或縮小；所述含1，2，3-噻二唑的吡啶類化合物I選自：2，6-二甲基-4-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸二乙酯；2，6-二甲基-4-(5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸二乙酯。?