[發明專利]噻二唑并嘧啶酮類化合物治療高血鈣癥和腫瘤骨轉移的用途

無效

• 申請號: 201310005167.2
• 申請日: 2013-01-08
• 公開（公告）號: CN103169709A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 林克江;畢樂明;朱冬吉;尤啟冬
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P35/04;A61P7/00;A61P13/12;A61P19/02;A61P19/08;A61P29/00;C07D513/04
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技術領域

本發明涉及藥物領域，具體涉及5-亞氨基-6-亞芐.基-5H-[1，2，4]噻二唑并[3，2-a]嘧啶-7(6H)-酮類化合類化合物在治療惡性腫瘤相關性高血鈣癥和預防腫瘤骨轉移的應用。?

背景技術

晚期癌癥往往伴隨著高血鈣癥，在臨床上稱之為惡性腫瘤相關性高血鈣癥，腫瘤引發的高血鈣會對機體產生一系列不利影響，會導致腎臟、血管、軟骨的鈣化，甚至會出現高血鈣危象，若不及時糾正，會危及生命。該病癥的發病機制較為復雜，是多種因素共同作用的結果，其中一個重要誘因是腫瘤細胞大量分泌甲狀旁腺激素相關蛋白(PTHrP)。PTHrP是由141個氨基酸殘基組成，分子量約為16000的蛋白質，其生物效應與甲狀旁腺激素(PTH)類似。腫瘤細胞分泌的PTHrP主要作用于骨和腎臟，會刺激骨基質再生和鈣的重吸收，促進骨溶性破骨細胞成熟，進而促使骨質溶解，使血液中鈣離子濃度增高。同時骨基質細胞因子的釋放以及Ca2+濃度的提高又進一步促進腫瘤細胞分泌PTHrP，從而引起惡性循環。?

骨轉移也是惡性腫瘤的常見并發癥之一，該過程是導致患者死亡的一個重要因素，PTHrP是參與腫瘤細胞骨轉移過程的重要因素，該蛋白能夠刺激破骨細胞對骨組織破壞吸收，促使腫瘤細胞進入骨組織。乳腺癌小鼠模型的實驗已證實PTHrP拮抗劑能夠抑制腫瘤骨轉移的發生發展。?

腫瘤細胞分泌的PTHrP能夠誘發高血鈣的發生，促進腫瘤細胞轉移至骨組織。實驗證明，PTHrP抗體能夠阻止由分泌PTHrP的癌細胞產生的高血鈣癥和骨轉移，而PTHrP是通過選擇性激動PTH?1受體(PTH1R)，激活骨和腎臟細胞內腺苷酸(cAMP)環化酶而起作用的，因此，可以利用小分子的PTH1R拮抗劑，阻斷PTHrP與PTH1R的作用，達到同時治療惡性腫瘤相關性高血鈣癥和腫瘤骨轉移的目的。目前使用的PTH1R拮抗劑僅限于多肽類化合物，多為PTH1R激動劑(如PTH，PTHrP)的氮端多肽。但是多肽藥物在體內已被代謝，半衰期短，需要注射給藥，因此開發活性高，藥代動力學性質良好的小分子藥物勢在必行。?

2006年葛蘭素史克公司報道了首個非肽類的PTH拮抗劑AH3960(二丁基-二氨基亞甲基-嘧啶-2，4，6-三酮)[1]。2007年，文獻[2]報道了一系列苯并三氮雜環庚烯類PTH拮抗劑。盡管如此，小分子PTH1R拮抗劑的研究仍處在初始階段，相關的化合物報道有限，我們需要更多結構新穎、活性和藥代動力學特性優良的化合物做臨床前和臨床研究。?

參考文獻：?

1.Rickard，D.J.，et?al.，Intermittent?treatment?with?parathyroid?hormone(PTH)as?well?as?a?non-peptide?smallmolecule?agonist?of?the?PTH1?receptor?inhibits?adipocyte?differentiation?in?human?bone?marrow?stromal?cells.Bone，2006.39(6)：p.1361-72.?

2.McDonald，I.M.，et?al.，Discovery?and?characterization?of?novel，potent，non-peptide?parathyroid?hormone-1receptor?antagonists.J?Med?Chem，2007.50(20)：p.4789-92.?

發明內容

本專利基于苯并三氮雜環庚烯類化合物，通過合理藥物設計，篩選出了噻二唑并嘧啶酮類活性化合?物CPU01。該化合物為小分子PTH1R拮抗劑，其結構母核具有新穎性，是新的一類活性化合物，而且該化合物符合Lipinski規則，成藥性較好，具有進一步開發的潛能。?

本發明的方法可用于治療惡性腫瘤相關性高血鈣癥和預防腫瘤的骨轉移。?

本專利涉及具有以下結構通式(1)的5-亞氨基-6-亞芐基-5H-[1，2，4]噻二唑并[3，2-a]嘧啶-7(6H)-酮類化合物，以及相應化合物在藥學上可接受的鹽類。?

R1是鏈狀或環狀的(C1～C10)烷基、烯烴基、炔烴基、芳香烴基；?

R2、R3是鹵素、鏈狀或環狀的(C1～C10)烷基、烯烴基、炔烴基、芳香烴，或者是(C1～C10)烷氧基、烷氨基、硫醚；?

R4是鏈狀或環狀的(C1～C10)烷基、烯烴基、炔烴基，或者是苯基、一取代或二取代的苯基；X1和X2是-NH-，-O-，-S-。?