[發明專利]一種[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制備方法

無效

• 申請號: 201310004197.1
• 申請日: 2013-01-07
• 公開（公告）號: CN103058954A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發明（設計）人: 張仁延;丁炬平;余強
• 申請（專利權）人: 盛世泰科生物醫藥技術（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07D277/82
• 分類號: C07D277/82
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的合成工藝技術改進，屬醫藥生物化工技術領域，并涉及通過該法得到的中間體。

背景技術

[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯為灰白色固體，是一種重要的生物醫藥化工中間體。

[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制備，是由4-氨基-苯甲酸乙酯與硫氰化鉀在醋酸溶液中，滴加溴反應關環，然后在DMAP存在下通過氨基上BOC，堿性條件下水解成羧酸，羧酸與2-甲基-5硝基苯胺通過Coupling反應生成[6-(2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯，經過鈀碳催化氫化得到目標物[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯。

發明內容

本發明對原工藝路線改進，使反應可控易操作，有利于生產放大，提高收率。?

本發明提供式（7）化合物

本發明提供由式（6）化合物

氫化制備式（7）化合物的方法

該方法是由[6-(2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯氫化得到目標化合物[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯。氫化溶劑包括但不限于水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氫呋喃，優選甲醇；所用催化劑包括但不限于鈀碳、氫氧化鈀、氧化鉑和Raney鎳,優選鈀碳；反應釜內壓力1~80atm,優選10~20atm反應溫度室溫~100度，優選40~60度；反應時間2~48小時。優選6~8小時。

?本發明提供由式（4）化合物

和式（5）化合物

制備式（6）化合物的方法

N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸加入2-甲基-5硝基苯胺和PyBOP反應，所用反應溶劑包括但不限于苯、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮,優選二氯甲烷；反應溫度室溫~回流，優選室溫；反應時間4~16小時。

本發明提供由式（3）化合物

制備式（4）化合物的方法。

N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯水解，所用氫氧化鈉溶液濃度為1~12N，優選2N；反應溫度室溫~回流，優選回流；反應時間?2~24小時小時，優選12小時。

本發明提供由式（2）化合物

制備式（3）化合物的方法。

2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯加入DMAP，滴加(Boc)2O,所用溶劑包括但不限于水、甲醇、乙醇、二氯甲烷和四氫呋喃，優選四氫呋喃；反應溫度-10~30度，優選20度左右；重結晶溶劑包括但不限于水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、正己烷及其混合溶劑，優選乙醇/水混合溶劑；反應時間1~12小時，優選1小時。

本發明提供由式（1）化合物

制備式（2）化合物的方法。

4-氨基-苯甲酸乙酯加入硫氰化鉀，滴加溴關環，所用溶劑包括但不限于水、醋酸、四氫呋喃和N,N-二甲基甲酰胺，優選醋酸；反應溫度為-10~40度，優選室溫；反應時間4~16小時，優選4~5小時。

具體實施方式

實施例1

165克4-氨基-苯甲酸乙酯溶于1.5升醋酸，加入388克硫氰酸鉀，冰鹽浴冷卻，緩慢滴加160克溴素與650毫升醋酸的混合溶液，室溫攪拌過夜。倒入水中，加入碳酸氫鈉調節pH=8,乙酸乙酯萃取，得到129克2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯。

實施例2

129克2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯和1克DMAP溶于1升四氫呋喃，室溫下滴加127克(Boc)2O，室溫攪拌1小時，過濾，濾餅用乙醇/水重結晶，得155克灰白色固體N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯。

實施例3

150克N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯加入940毫升升2N氫氧化鈉溶液，回流6小時，冷卻至室溫，硫酸氫鉀飽和溶液調至酸性，析出102克白色固體N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸。

實施例4

100克N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸溶于700毫升二氯甲烷，加入51.7克2-甲基-5硝基苯胺和234克PyBOP,室溫攪拌過夜，得到119克[6-(2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯。

實施例5

110克[6-(2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯溶于800毫升甲醇，加入5克10%鈀/碳，加氫氣壓力20atm,?加熱至60度，保溫6~8小時，得到90克淺灰色固體[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯。