[發明專利]一種左卡尼汀化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201310003889.4
• 申請日: 2013-01-07
• 公開（公告）號: CN103910645A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發明（設計）人: 姜波;劉東風;王小雪;張春苗
• 申請（專利權）人: 長春海悅藥業有限公司
• 主分類號: C07C229/22
• 分類號: C07C229/22;C07C227/42;A61K31/205;A61P13/12;A61P9/00;A61P9/06;A61P3/06;A61P9/02;A61P19/08;A61P21/02
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及左卡尼汀結晶型化合物及其制備方法。?

背景技術

左卡尼汀，又名左旋肉堿，結構式：?

。　左卡尼汀是哺乳動物能量代謝中需要的體內天然物質，其主要功能是促進脂類代謝。在缺氧、缺血時，脂酰-CoA堆積，線粒體內的長鏈脂酰卡尼汀也堆積，游離卡尼汀因大量消耗而減低。缺血缺氧導致ATP水平下降，細胞膜和亞細胞膜通透性升高，堆積的脂酰-CoA可致膜結構改變，膜相崩解而導致細胞死亡。另外，缺氧時以糖無氧酵解為主，脂肪酸等堆積導致酸中毒，離子紊亂，細胞自溶死亡。足夠量的游離卡尼汀可使堆積的脂酰-CoA進入線粒體內，減少其對腺嘌呤核苷酸轉位酶的抑制，使氧化磷酸化得以順利進行。左卡尼汀是肌肉細胞尤其是心肌細胞的主要能量來源，腦、腎等許多組織器官亦主要靠脂肪酸氧化供能。卡尼汀還能增加NADH細胞色素C還原酶、細胞色素氧化酶的活性、加速ATP的產生，參與某些藥物的解毒作用。對于各種組織缺血缺氧，左卡尼汀通過增加能量產生而提高組織器官的供能。左卡尼汀在臨床上主要用于慢性腎衰長期血透病人因繼發肉堿缺乏產生的一系列并發癥狀，臨床表現如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血癥，以及低血壓和透析中肌痙攣等。

肉堿有L型（左旋肉堿）和D型（右旋肉堿）兩種形式的立體對映異構體，只有L型具有生物活性，而D型肉堿對肉堿乙酰轉移酶（CAT）和肉堿脂肪酰轉移酶（PTC）有競爭性抑制作用，從而D型肉堿對線粒體內的脂肪酸氧化和能量形成起到抑制作用，可能引起骨骼肌和心肌中L型肉堿的功能性損耗，導致肌肉無力和心律失常。此外，L型肉堿能夠提高心臟疾病患者的運動耐力，D型肉堿則會起到反作用。動物試驗還證明，L型肉堿提高生長率和促進脂類代謝，而D型肉堿起到競爭性抑制的負作用。因此D型肉堿在生化過程中產生毒副作用。?

目前工業上左旋肉堿的制備和生產主要采用化學合成法，左旋肉堿化合物原料中，必然存在著一定量的右旋肉堿，并且左旋肉堿在存放過程中也容易轉化成右旋肉堿，因此，研究新的、穩定的左旋肉堿原料（左卡尼汀），具有重要臨床意義。?

發明內容

基于上述原因，我們經過長期的試驗研究，得到一種新的結晶型左卡尼汀化合物，該化合物原料的雜質譜：右旋肉堿的百分含量小于0.1%，其余最大單個雜質小于0.1%。本發明結晶型左卡尼汀化合物制備成制劑，穩定性試驗表明，具有非常好的穩定性，左旋肉堿幾乎沒有轉化成右旋肉堿。?

本發明通過下述技術方案實現的。?

一種式Ⅰ的結晶左卡尼汀化合物，所述的左卡尼汀化合物用粉末X射線測定法測定，以2θ衍射角表示X射線粉末衍射圖譜在9.40度、16.2度、18.8度、22.0度、23.8度、28.3度、29.3度、38.1度處顯示出特征衍射峰?

式Ⅰ。

??????上述所述的化合物，其中特征衍射峰依次強度100%、14.9%、68.0%、10.7%、11.1%、34.7%、18.1%、10.2%。?

上述2θ角因為檢測儀器、檢測環境、檢測人員操作等原因，允許具有±0.5度的誤差，同理，上述相對強度允許具有±5%的誤差。?

上述衍射峰的d值依次為：9.40、5.46、4.71、4.03、3.74、3.15、3.04、2.36。?

上述所述的其中結晶左卡尼汀化合物在差示掃描量法熱分析圖中，峰值溫度218－222℃。?

其中晶體KBr壓片－透射法測定紅外光譜具有下列吸收：3461.6cm^-1，3085.6cm^-1，1602.6cm^-1，1481.1m^-1，1398.1cm^-1，1332.6cm^-1，1151.3cm^-1，1106.9cm^-1，1051.0cm^-1，964.2m^-1，945.0cm^-1，918.0cm^-1，873.6cm^-1，811.9cm^-1，702.0cm^-1，624.8cm^-1。?

上述紅外光譜數據因為檢測儀器、檢測環境、檢測人員操作等原因，允許具有±10的誤差。?