[發明專利]神經激肽受體的拮抗劑SR140333在肝癌治療中的用途

無效

• 申請號: 201310003167.9
• 申請日: 2013-01-04
• 公開（公告）號: CN103040827A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 夏瑞龍;付彩云;張世馥;趙輔昆;朱曉翠;陳麒
• 申請（專利權）人: 浙江理工大學
• 主分類號: A61K31/4545
• 分類號: A61K31/4545;A61P35/00
• 代理公司: 北京三高永信知識產權代理有限責任公司 11138
• 代理人: 何文彬

技術領域

本發明涉及神經激肽受體拮抗劑SR140333在肝癌治療中的用途。具體地，本發明涉及：治療受試者中肝癌、緩解受試者中肝癌癥狀或抑制肝癌細胞增殖的方法；神經激肽受體的拮抗劑SR140333在制備用于治療肝癌、緩解肝癌癥狀或抑制肝癌細胞增殖的藥物、藥劑或藥物組合物中的用途；以及涉及一種藥學產品，其包括作為活性成分的神經激肽受體的拮抗劑SR140333和包括涉及該藥學產品的說明書。

背景技術

癌癥是一類嚴重危害人類健康的疾病，目前全球癌癥死亡人數高于艾滋病、結核病和瘧疾死亡人數的總和，已成為全球頭號殺手。全世界每年死于惡性腫瘤的人數超過700萬，其中中國約有160多萬人。美國癌癥學會負責人約翰·塞弗林說，如今全球每8名死者中就有1人死于癌癥。而肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，平均患病年齡為44歲。肝癌惡性程度高，發展迅速，若治療不及時或治療方案選擇不當，平均生存時間為半年。根據最新統計，全世界每年新發肝癌患者約六十萬，居惡性腫瘤的第五位。

近年來，隨著腫瘤基礎研究與臨床應用研究的不斷深入，化療藥物的使用也越來越廣泛。但是，目前絕大多數常用化療藥物如：順鉑、5'-氟尿嘧啶、博來霉素、長春新堿等，雖然有較好療效卻缺乏選擇性抗腫瘤作用，且化療的毒副作用較大，不能使病人的治療達到預期的效果。因而尋找療效好且副作用小的新型藥物將對目前化療現狀的改善具有重大的意義。

隨著神經科學的發展，越來越多的研究發現，神經肽及神經遞質不僅參與了支配局部組織的生理活動，它還可以通過與細胞膜表面的特異性受體結合進行信號傳導，進而對靶細胞分化、生長、代謝、細胞骨架結構、基因表達產生影響。其中，神經肽及神經遞質對腫瘤增殖和分化的調控作用、調控機理及腫瘤細胞表面神經肽受體的表達與腫瘤浸潤及轉移的密切關系正日益受到研究者的關注。

神經激肽受體（Neurokinin?Receptors）是國際上研究熱點的常規藥靶受體——G蛋白偶聯受體家族的成員，由七個疏水跨膜區構成,有三種亞型，分別為神經激肽受體1，神經激肽受體2和神經激肽受體3。神經激肽受體1在中樞和外周的神經元、血管內皮細胞、肌肉和不同類型的免疫細胞中廣泛地、連續地表達。神經激肽受體2主要在外周表達，在中樞只有在特定腦區有表達。相反，神經激肽受體3主要在中樞神經系統表達，在外周的表達被限制在特定的組織中^[1-4]。神經激肽受體的內源性配體為速激肽，目前已鑒定出40多種，這些速激肽廣泛分布于哺乳動物和非哺乳動物體內，具有多種生理和藥理活性^[5-13]。

由于神經激肽受體的序列已經明確，加之神經激肽受體的內源性配體速激肽在體內參與了多種生理活性的調節，因此神經激肽受體的拮抗劑目前已成為許多制藥公司的研究熱點和方向之一。神經激肽受體拮抗劑的研究始于1965年。第一代拮抗劑從改變速激肽氨基酸入手，以右旋氨基酸取代得到的一些有拮抗作用的多肽，但其作用弱，選擇性低，且有神經毒性和釋放組胺的作用。第二代拮抗劑是在縮短肽鏈和化學修飾的基礎上得到高親和性、高選擇性的短肽和環肽拮抗劑，但其口服的生物利用度低，代謝較快。第三代拮抗劑的出現，為開發新的治療藥物開辟了一個嶄新的領域。第三代拮抗劑的代表是由法國Sanofi-Synthelabo公司研制的SR140333（神經激肽受體1的拮抗劑），SR48968（神經激肽受體2的拮抗劑）和SR142801（神經激肽受體3的拮抗劑）。SR140333的化學結構為((S)l-{2-[3-(3,4-dichlorophenyl-l-(3-iso-propoxyphenylacetyl)piperid?in-3-yl]ethyl}-phenyl-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane,chloride)，其中，SR140333是法國Sanofi-Synthelabo公司正在進行臨床研究的第三代選擇性的神經激肽受體1的拮抗劑。通過Ⅱ期臨床研究發現，SR140333是很有前途的抗哮喘藥物，同時也可能成為一個很好的抗抑郁藥。但是該公司未進行該有機小分子的抗腫瘤作用的研究，也沒有文獻報道其具有抗腫瘤作用。

SR140333的分子結構為：

發明內容

為了向肝癌患者提供治療肝癌的新途徑或提供更廣泛的選擇，本發明的發明人研究發現神經激肽受體1的拮抗劑SR140333具有顯著的抑制肝癌細胞增殖的效果。

因此，本發明一方面提供了一種治療受試者中肝癌的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的神經激肽受體1的拮抗劑SR140333。