[發明專利]纈沙坦甲酯堿金屬鹽及其制備方法

有效

• 申請號: 201310001155.2
• 申請日: 2013-01-05
• 公開（公告）號: CN103012301A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 劉一超;王曉維;王秀云;王俊華
• 申請（專利權）人: 江蘇施美康藥業有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

技術領域

本發明涉及一種纈沙坦甲酯堿金屬鹽及其制備方法，屬于藥物化學技術領域。

背景技術

纈沙坦甲酯是制備抗高血壓藥物纈沙坦（Valsartan）的關鍵中間體，中文名稱是：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸甲酯，結構式如下：

美國專利US5399578A公開了纈沙坦甲酯和纈沙坦原料藥的制備方法：N-（1-戊酰基）-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]芐基]-L-纈氨酸甲酯與疊氮鈉在有機錫化合物的參與下進行環合反應，得到纈沙坦甲酯，不經純化直接水解用于生產纈沙坦原料藥。

該方法使用高毒性的有機錫化合物參與環合反應，纈沙坦甲酯中間體又未經分離純化，所以生產出的纈沙坦原料藥中不可避免殘留有微量的有機錫化合物。

中國專利CN101270096A公開的方法中，改用在三乙胺鹽酸鹽代替高毒的有錫化合物參與反應，避免了產品的毒性物質殘留，但該方法在環合過程中，產品消旋化明顯，且纈沙坦甲酯中間體也沒有分離純化步驟，導致最終產品纈沙坦需要多次重結晶，其化學純度和光學純度才能達到藥典標準，操作復雜，收率低，成本高。

目前尚未見到對纈沙坦甲酯中間體進行分離純化的報道。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種纈沙坦甲酯堿金屬鹽，為了解決現有工藝技術生產的纈沙坦甲酯化學純度低、光學純度低的問題。

本發明還要解決的技術問題是提供上述纈沙坦甲酯堿金屬鹽的制備方法。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

纈沙坦甲酯堿金屬鹽，結構式如下：

上述纈沙坦甲酯堿金屬鹽的制備方法，將纈沙坦甲酯或纈沙坦甲酯的有機溶劑溶液，與含鈉離子或鉀離子的無機堿水溶液混合，攪拌反應成鹽，再過濾、洗滌、干燥，得到纈沙坦甲酯堿金屬鹽。

其中，所述的有機溶劑為酯類、芳烴類、醚類、醇類或其它水溶性極性溶劑。所述的酯類溶劑為乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；所述的芳烴類溶劑為苯、甲苯、乙苯、異丙基苯或二甲苯；所述的醚類溶劑為乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇或乙二醇；所述的其他水溶性極性溶劑為丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜。所述的有機溶劑優選為甲苯或二甲苯。

其中，所述的含鈉離子或鉀離子的無機堿水溶液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、碳酸鈉水溶液、碳酸鉀水溶液、碳酸氫鈉水溶液或碳酸氫鉀水溶液。所述的含鈉離子或鉀離子的無機堿水溶液優選為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。

其中，纈沙坦甲酯與鈉離子或鉀離子的反應摩爾比為1:(1~3)，優選1:(1.3~1.6)。

其中，攪拌反應成鹽條件為：溫度10~40℃、反應時間4~6小時。

其中，干燥溫度為80℃真空干燥。

上述纈沙坦甲酯堿金屬鹽的制備方法中，可以使用經過簡單分離純化的纈沙坦甲酯粗品，也可以使用纈沙坦甲酯的有機溶劑溶液，特別是制備纈沙坦甲酯的環合反應溶液。

有益效果：本發明的纈沙坦甲酯堿金屬鹽具有以下有益效果：

1）化學純度高：傳統工藝生產的纈沙坦甲酯，由于未進行分離純化，其化學程度通常低于90%，本發明的纈沙坦甲酯堿金屬鹽，化學純度高達99%以上；

2）光學純度高，傳統工藝生產的纈沙坦甲酯，由于在反應過程中不可避免的消旋化，光學純度通常低于95%，本發明的纈沙坦甲酯堿金屬鹽，光學純度高達99%以上；

3）傳統工藝生產的纈沙坦甲酯，通常是油狀物，難以分離提純，本發明的纈沙坦甲酯堿金屬鹽，是白色固體，易于分離、干燥、儲存。

具體實施方式

根據下述實施例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結果僅用于說明本發明，而不應當也不會限制權利要求書中所詳細描述的本發明。

實施例1：纈沙坦甲酯鈉鹽的制備。

在3000ml四口燒瓶中加入1000g纈沙坦甲酯甲苯溶液（環合反應液，含纈沙坦甲酯22%），再加入60g碳酸氫鈉和540g水配成的溶液，室溫攪拌成鹽4小時，過濾，用100g甲苯洗滌，再100g水洗滌，80℃真空干燥到恒重，得到白色纈沙坦甲酯鈉鹽220g。

HPLC檢測，化學純度為99.4%。

手性HPLC檢測，光學純度為99.2%。