[發(fā)明專利]一種奧利司他片劑及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310000099.0
• 申請日: 2013-01-04
• 公開（公告）號: CN103006601A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫勇;徐麗灑;徐平;劉巧囡;沈若武
• 申請（專利權(quán)）人: 青島大學(xué)
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/365;A61K47/24;A61K47/04;A61P3/06
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種奧利司他片劑及其制備方法。

背景技術(shù)

奧利司他是一種脂肪酶抑制劑，為白色至類白色的結(jié)晶性粉未，化學(xué)名：N-甲酰-L-亮氨酸(s)-1[(2s，3s)3-己基-4氧基-2-環(huán)氧丙基甲基]十二酯，也稱四氫脂抑素(THL)，結(jié)構(gòu)式如下：

奧利司他是一種脂溶性物質(zhì)，在生理性pH的水中的溶解度很低。另外，由于奧利司他具有較低的熔點，大約44℃，會因水解或熱而降解，特別是貯存于潮濕的空氣或65℃以上的潮濕空氣中，其在體外內(nèi)均抗具有各種脂肪酶如脂蛋白脂肪酶，胰腺甘油三酸脂脂肪酶和脂肪酸的合成酶的活性，使來自飲食中甘油三酸酯不能被水解成易吸收的自由脂肪酸，從而使其不被吸收而排泄出體外。

目前以奧利司他為主要活性成分上市的減肥藥物是羅氏的含主藥120mg的處方藥Xenical和葛蘭素史克的含主藥60mg的非處方藥的Alli。

US6004996公開了一種奧利司他膠囊的制備方法，是將藥物制備成小丸后裝入硬質(zhì)膠囊中制備而成的，其中包括50％的活性成分，輔料主要是用作稀釋劑和擠出滾圓的微晶纖維素，作增溶劑的十二烷基硫酸鈉，作為粘合劑的聚維酮K30以及用作潤滑劑的滑石粉，用擠出機制備成0.25-2mm小丸，然后裝入硬質(zhì)膠囊。但膠囊劑對高溫高濕不穩(wěn)定，當(dāng)環(huán)境相對濕度＞60％是，膠囊可吸濕，尤其存放于高溫高濕條件時，則變化明顯，膠囊殼會粘連，崩解時間明顯延長，并且藥物有關(guān)物質(zhì)增加明顯。另外，試驗中發(fā)現(xiàn)，若小丸硬度大，則藥物溶出較差，若小丸硬度小，膠囊充填過程中易碎，大批量生產(chǎn)時產(chǎn)熱，導(dǎo)致小丸表面奧利司他融化，進而粘沖桿，使生產(chǎn)難以順利進行。

WO2009050720公開了一種穩(wěn)定的含有20-60％的奧利司他和40-80％的水溶性聚合物載體的藥物組合物，水溶性載體選自羥丙甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素，增加了奧利司他的溶出度，提高了奧利司他的生物利用度。采用流化床沒備，制備過程如下：(a)配制含有表面活性劑的水溶性聚合物材料的水溶液；(b)將奧利司他粉末分散在該溶液中；(c)將奧利司他混懸液噴在藥學(xué)上可接受的藥用輔料表面，最后加工成制劑形式。但是，將該混懸液噴在顆粒狀輔料表面的過程中，不可能所有的奧利司他原料表面都被聚合物包覆，必然會有一部分奧利司他附在在顆粒的外表面，在壓片過程中同樣會因沖頭發(fā)熱而粘沖。同時由于采用溶劑為水，干燥溫度又低，干燥過程較長。

US7393545公開了一種脂肪酶抑制劑的可溶纖維素片，存在問題如下：采用了大量的甲基纖維素作為載體，導(dǎo)致片重很大，增加了病人的用藥難度，如果溶化后服用，口感又不好，并未從根本上解決壓片過程中粘沖問題，只是通過增加片重，降低了奧利司他的含量。

CN101791296A公開了一種奧利司他片劑，將奧利司他制成環(huán)糊精包合物，再和藥學(xué)上可接受的輔料壓制成片劑，盡管解決了壓片粘沖的問題，但需采用冷凍干燥或噴霧干燥技術(shù)，需要專用設(shè)備，工藝復(fù)雜。

由于奧利司他熔點低，傳統(tǒng)的濕法制粒在加熱干燥過程中容易引起藥物熔化，并且在壓片過程中因沖頭發(fā)熱而容易粘沖；干法制粒在制粒過程中由于擠壓細粉，也容易導(dǎo)致藥物熔化；直接壓片工藝，盡管有一定可行性，但是由于奧利司他原料流動性差，所以導(dǎo)致片重差異大；同時，以上工藝即使能生產(chǎn)出產(chǎn)品，但由于奧利司他熔點低，對濕度敏感，所以制劑的穩(wěn)定性也難以保證。另外，現(xiàn)有技術(shù)均不能有效提高奧利司他制劑的體外溶出度，在體外溶出度測定試驗中，溶出介質(zhì)加入了3％十二萬基硫酸鈉(奧利司他膠囊，賽尼可進口注冊標(biāo)準(zhǔn)X2000384)，以提高體外溶出，如不加表面活性劑，則溶出極差。

綜上所述，通過研究解決上述問題，從而達到既可批量化生產(chǎn)，又能保證制劑在貯存過程中的穩(wěn)定性，這顯得尤為迫切。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明人經(jīng)過大量實驗，意外的發(fā)現(xiàn)，通過制備奧利司他磷脂二氧化硅組合物既可以解決奧利司他片穩(wěn)定性差的問題，又能提高奧利司他體外溶出度，同時還能克服藥物制劑制備過程中流動性差、易粘沖的問題。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好、溶出度高的奧利司他片劑及其制備方法。

本發(fā)明的目的通過以下方案得以實現(xiàn)：

一種奧利司他片劑，由含二氧化硅的奧利司他磷脂組合物與藥用輔料直接壓片而成，所述含二氧化硅的奧利司他磷脂組合物中，奧利司他、磷脂和二氧化硅的重量比為1∶0.5-1.5∶0.5-3。

優(yōu)選地，所述含二氧化硅的奧利司他磷脂組合物中，奧利司他、磷脂和二氧化硅的重量比為1∶0.7-1.2∶0.8-2。