[發(fā)明專(zhuān)利]包載難溶性藥物的含碳納米管溫敏型凝膠的制備和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310000036.5
• 申請(qǐng)日: 2013-01-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103006546A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 歐俊;王芳;江玉民
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 桂林理工大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/06
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/06;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/02;A61K45/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種針對(duì)難溶性藥物的新型含碳納米管溫敏型凝膠的制備方法及其在口服和注射給藥方面的應(yīng)用,屬于藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)

目前，抗癌活性化合物中，很多為多環(huán)化合物，例如喜樹(shù)堿、紫杉醇、他莫昔芬、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶等等，它們都有一個(gè)共同的特性，即難溶于水或微溶于水。為了有效的利用這些藥物，同時(shí)降低它們對(duì)正常組織細(xì)胞的毒性，藥物制劑領(lǐng)域的研究人員將其植入到了聚合物之中，利用了聚合物性質(zhì)穩(wěn)定、生物相容性好、增溶能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。在聚合物眾多的種類(lèi)中，具有優(yōu)良的生物相容性和生物降解性的多糖受到了越來(lái)越多的關(guān)注。多糖是所有生命有機(jī)體的重要組成部分，在控制細(xì)胞分裂、誘導(dǎo)細(xì)胞分化以及維持生命體正常代謝方面有著重要的意義。將難溶性藥物包裹在多糖內(nèi)，能夠增加吸收部位的藥物濃度，提高藥物在體液環(huán)境中的穩(wěn)定性，再加上多糖包裹體粒徑較小，可以通過(guò)EPR效應(yīng)和內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，從而提高了難溶性藥物的生物利用率。

殼聚糖(CS)是一種天然可再生堿性多糖，含有大量的氨基和羥基等活性基團(tuán)，具有良好的生物降解性和生物相容性以及抗菌、止血和促進(jìn)傷口愈合等功能。根據(jù)報(bào)道，將碳納米管(CNT)和殼聚糖復(fù)合作為藥物載體，利用碳納米管獨(dú)特結(jié)構(gòu)對(duì)難溶性藥物高效的負(fù)載率和殼聚糖優(yōu)異的生物相容性，能夠大幅提高難溶性藥物包封率和載藥量的同時(shí)仍舊具有優(yōu)異的生物相容性。然而，碳納米管/殼聚糖復(fù)合物顆粒與顆粒之間缺乏有效的相互作用，從而使其在體液環(huán)境下，無(wú)法在病灶部位高濃度集中，導(dǎo)致其的應(yīng)用受到了部分限制。

泊洛沙姆是由親水段聚氧乙烯（PEO）和疏水段聚氧丙烯（PPO）按照PEO-PPO-PEO的結(jié)構(gòu)形成的，具有較好的生物相容性和較低的毒性。另外，一定濃度的泊洛沙姆還具有反向熱敏膠凝性質(zhì)，即在低溫時(shí)為液體，室溫和體溫時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍腆w凝膠狀，溫度降低后，復(fù)又轉(zhuǎn)變?yōu)榭闪鲃?dòng)液體狀。目前已經(jīng)被廣泛的用于靜脈乳劑、難溶性藥物的增溶劑、藥物的吸收促進(jìn)劑和緩控釋材料。然而，泊洛沙姆的包封率和載藥量低，臨界膠束濃度高，穩(wěn)定性低，從而使其的應(yīng)用受到限制。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)以上問(wèn)題，提供一種包載難溶性藥物的含碳納米管溫敏型凝膠，并將其應(yīng)用在口服和注射給藥系統(tǒng)中。這種溫敏型凝膠兼具了碳納米管、殼聚糖和泊洛沙姆的優(yōu)點(diǎn)，彌補(bǔ)了這三種物質(zhì)單獨(dú)應(yīng)用或兩兩聯(lián)用時(shí)的缺陷，為新型難溶性藥物載體用于口服和注射給藥系統(tǒng)提供了新的思路。該復(fù)合型溫敏凝膠通過(guò)氫鍵、π-π鍵、靜電、化學(xué)交聯(lián)、物理包埋等作用，在保持優(yōu)異的生物相容性的前提下，不僅提高了難溶性藥物的溶解度，而且還具有良好的動(dòng)力性穩(wěn)定性，延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的循環(huán)作用時(shí)間。

具體步驟為：

（1）配制體積比為10-40%的泊洛沙姆溶液和體積比為0.1-1%的殼聚糖溶液，將兩者溶液按體積比1:1的比例混合，得到泊洛沙姆/殼聚糖溫敏型凝膠。

（2）將0.01-0.1g碳納米管與20mL步驟（1）所得的泊洛沙姆/殼聚糖溫敏型凝膠混合后，經(jīng)高速剪切，得到含碳納米管的泊洛沙姆/殼聚糖溫敏型凝膠。

（3）將治療有效量的難溶性藥物在溶劑中溶解后與步驟（2）所得凝膠混合后，經(jīng)2000-5000r/min剪切處理，凍干制得粒徑為400-600nm的納米顆粒即包載難溶性藥物的含碳納米管溫敏型凝膠。

所述的泊洛沙姆為親水鏈聚氧乙烯占60~80%的泊洛沙姆。

所述的碳納米管為經(jīng)羧基化處理后表面攜帶有大量羧基以及羥基活性官能團(tuán)的碳納米管。

所述的難溶性藥物指每1mL水中溶解度小于1mg或1μL且屬于下列類(lèi)別的物質(zhì)：紫杉醇/烷類(lèi)、喜樹(shù)堿類(lèi)、長(zhǎng)春堿類(lèi)、阿霉素類(lèi)、黃酮類(lèi)、二氫吡啶類(lèi)、抗生素類(lèi)、維生素A類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)物質(zhì)或上述物質(zhì)的衍生物。

所述溶劑為無(wú)水乙醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇中的一種。

所述的包載難溶性藥物的含碳納米管溫敏型凝膠應(yīng)用于口服給藥和注射給藥。

本發(fā)明中，殼聚糖、泊洛沙姆和碳納米管對(duì)難溶性藥物均勻增溶作用。殼聚糖和碳納米管引入到泊洛沙姆中，克服了單一泊洛沙姆臨界膠束濃度高、同組織粘著力低、載藥量低的問(wèn)題；復(fù)合溫敏型凝膠中的泊洛沙姆在提高難溶性藥物口服或注射生物利用度的同時(shí)，賦予了載體反向熱敏膠凝屬性。

本發(fā)明的有益效果：