[發(fā)明專利]動物雙歧桿菌用于治療或預(yù)防體重增加和胰島素抗性的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280077906.2
• 申請日: 2012-12-20
• 公開（公告）號: CN104884610A
• 公開（公告）日: 2015-09-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 沈建;王晶晶;趙麗萍;M·S·奧賓;M·德里安;E·羅謝;J·范·許爾卡瑪弗利格
• 申請（專利權(quán)）人: 熱爾韋·達(dá)諾尼公司;塔夫茨大學(xué)
• 主分類號: C12N1/20
• 分類號: C12N1/20;A61K35/745;A61P3/04;A61P3/10;C12R1/01
• 代理公司: 隆天知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 72003
• 代理人: 王芝艷;吳小瑛

本發(fā)明涉及益生菌用于預(yù)防或治療高飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抗性的用途。特別地，本發(fā)明涉及包含動物雙歧桿菌乳酸亞種(Bifidobacterium?animalis?subsp.lactis)的細(xì)菌菌株的組合物，目的在于降低受試者體重增加和改善胰島素抗性。

全球范圍流行的超重、肥胖和胰島素抗性對于糖尿病和心血管疾病是至關(guān)重要的危險(xiǎn)因素(Alberti等人，2005)，其被認(rèn)為是由過量攝取高脂肪/熱量飲食和/或缺少體育鍛煉引起(Vijay-Kumar等人，2010)。

身體質(zhì)量指數(shù)(BMI，kg/m²)大于或等于25被認(rèn)為是超重，BMI大于或等于30被定義為肥胖。

肥胖通常與胰島素抗性(即一種病況，其中細(xì)胞不再能夠充分應(yīng)答胰島素)相關(guān)，這導(dǎo)致包括代謝綜合征如高血壓、II型糖尿病、心血管疾病以及肝病在內(nèi)的很多疾病。

超重、肥胖、糖尿病和相關(guān)的代謝疾病的特征在于循環(huán)系統(tǒng)和組織中的低級的慢性炎癥。

胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，并且是解釋急性(至少部分由促炎性細(xì)胞因子的作用介導(dǎo))和慢性(由因衰老和肥胖導(dǎo)致的遺傳變異所介導(dǎo))胰島素抗性難以鑒別的普遍機(jī)制(Aguirre等人，2002)。

最近的研究表明，腸道菌群在高脂肪飲食(HFD)誘導(dǎo)的肥胖(Ley等人，2006；Turnbaugh等人，2006)和胰島素抗性(Cani等人，2008；Larsen等人，2010)中起到觸發(fā)作用。腸道菌群在難消化的食物組分的消化中發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)宿主脂肪儲存基因，然后調(diào)節(jié)宿主能量平衡(等人，2004和2007)。HFD引起的受到破壞的腸道菌群提高了腸道通透性。因此，來自腸道細(xì)菌的水平增加的內(nèi)毒素進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)并引發(fā)炎癥，其可以誘發(fā)肥胖和胰島素抗性(Cani等人，2008)。因此，腸道菌群可能是預(yù)防和治療肥胖和胰島素抗性的潛在靶標(biāo)(Jia等人，2008；Zhao等人，2010)。

根據(jù)FAO/WHO目前所采用的定義，益生菌是在適量施用時(shí)給予宿主健康益處的活的微生物。特別地，根據(jù)在美國的國家酸奶協(xié)會(NYA)或國際生命科學(xué)研究所(ILSI)所認(rèn)可的定義，益生菌是在以足量攝取時(shí)產(chǎn)生超出基本營養(yǎng)的健康益處的活的微生物。益生菌在通常用于乳品產(chǎn)業(yè)的屬于乳酸桿菌(Lactobacillus)、雙歧桿菌(Bifidobacterium)、鏈球菌(Streptococcus)和乳球菌(Lactococcus)屬的菌種中均有描述。經(jīng)口施用益生菌可改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)。例如，在受試者攝取一些益生菌后，受試者腸道中的乳桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量較高(Xu等人，2012)。施用含有益生菌的發(fā)酵乳產(chǎn)品可能不會引起腸道中的細(xì)菌菌種構(gòu)成的重大變化，但顯著改變了微生物組編碼的參與碳水化合物代謝的酶的表達(dá)(McNulty等人，2011)。一些益生菌降低了HFD誘導(dǎo)的肥胖(Lee等人，2006；Yin等人，2010)，改善了胰島素抗性(Andreasen等人，2010)或顯示出抗炎特性(Menard等人，2004；Andreasen等人，2010；Veiga等人，2010；Fernandez等人，2011)。

然而，與代謝疾病緊密相關(guān)的益生菌誘導(dǎo)的細(xì)菌變化仍不清楚。此外，不同的益生菌菌株顯示出不同的功能和機(jī)制。

動物雙歧桿菌(B.animalis)是一種革蘭氏陽性厭氧桿狀細(xì)菌，其可以在包括人類在內(nèi)的大多數(shù)哺乳動物的大腸中找到。動物雙歧桿菌(Bifidobacteriumanimalis)和乳酸雙歧桿菌(Bifidobacteriumlactis)之前被認(rèn)為是兩個(gè)不同的菌種。現(xiàn)在，這兩個(gè)細(xì)菌分別被認(rèn)為是動物雙歧桿菌的動物亞種和乳酸亞種。動物雙歧桿菌和乳酸雙歧桿菌這兩個(gè)舊名稱仍在產(chǎn)品標(biāo)簽上使用，原因是該菌種常常被用作益生菌。名稱乳酸雙歧桿菌和動物雙歧桿菌乳酸亞種可以互換使用。

先前已表明，動物雙歧桿菌乳酸亞種的一些菌株具有腸細(xì)胞表面的糖基化調(diào)節(jié)作用(國際申請WO?02/02800)，減少腸音(boborygmi)(國際申請WO?2009/150036)，減小腹圍(國際申請WO?2009/080800)，降低盲腸pH和改變短鏈脂肪酸譜，然后抑制患有結(jié)腸炎的小鼠中病原菌的生長(Veiga等人，2010)，降低胃腸炎癥(國際申請WO?2011/051760)，以及抑制共生細(xì)菌的腸粘膜粘附和易位以治療2型糖尿病(Amar等人，2011)。國際申請WO2010/146568公開了動物雙歧桿菌乳酸亞種菌株420(B420)用于治療肥胖、控制體重增加、誘導(dǎo)減重、治療糖尿病、使胰島素敏感性正常化并治療代謝綜合征的用途。