[發明專利]一種用于治療肺癌的協同藥物組合物

有效

• 申請號: 201280074294.1
• 申請日: 2012-09-05
• 公開（公告）號: CN104619315B
• 公開（公告）日: 2017-04-05
• 發明（設計）人: 曼圖·布揚;普拉納布·拉姆·巴特查里亞;普拉納布·庫馬爾·巴魯阿;納班·錢德拉·巴魯阿;帕魯丘里·剛達哈·拉奧;蘇絲米塔·巴塔查里亞;拉克什·昆都;普利亞吉特·查特吉;索瑪·西爾;桑迪普·慕克吉;蘇曼·達斯古普塔;蘇迪彼塔·莫特拉;謝莉·巴塔查里亞;薩米爾·巴塔查里亞
• 申請（專利權）人: 科學與工業研究理事會;維斯瓦-巴拉蒂
• 主分類號: A61K31/045
• 分類號: A61K31/045;A61P35/00
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司11250
• 代理人: 王惠

技術領域

本發明為一種用于治療肺癌的協同藥物組合物，其特征在于，本發明所述的協同藥物組合物還包含了具有有益的破壞非小細胞肺癌細胞系A-549活性的C2(新異長葉薄荷醇)、C3(異蒲勒醇)和C4(香茅醇)化合物組分。本發明還涉及活性化合物C2、C3和C4的組合對肺癌細胞的協同效果的評價。重要的是，這些化合物對如肝細胞、脂肪細胞和骨骼肌細胞一樣的正常細胞無有害影響，并且因此被認為在治療作用上高度相關。

背景技術

正常細胞到惡性衍生物的轉化是一個多步驟的過程，它反映基因的改變和正常細胞的增殖和平衡的缺失。癌癥的一個基本性質在于不受細胞周期的控制。與正常細胞不同，正常細胞的增殖僅與發育或其他組織生長所需的促有絲分裂的信號有關，癌細胞的增殖過程不受任何控制。惡性細胞也經歷了相同的細胞周期階段，但細胞周期的檢查節點保持無功能狀態。癌細胞增殖是因為它們對抑制增長信號不敏感，抑制增長信號來自于基質，或者來自于基因表達模式轉化到隨之而來的“終端”分化，它們也不需要外源性生長因子來保持其增殖狀態。癌癥是細胞生理變化的表現形式，其導致細胞增殖失控。癌細胞的特征包括對程序性細胞死亡反應遲鈍，對生長信號不敏感，獨立的生長刺激信號，不受控制的復制潛力和持續的血管生成。

癌細胞在調節支配正常細胞增殖和平衡機制方面存在缺陷。p53腫瘤抑制基因的突變是人類癌癥中的普遍現象。在正常細胞中，低水平的p53是由Mdm2保持的。Mdm2通過揭露核出口信號及其隨后在細胞質中的降解直接抑制p53。p53水平的升高發生在細胞應激反應過程，包括DNA的損傷和由此導致的細胞周期阻滯和凋亡。在檢測DNA損傷時，p53磷酸化并穩定化，此處它作為靶基因如p21的細胞周期蛋白(cyclin)依賴性激酶抑制劑轉錄因子，Bax蛋白為BCL-2家族的促凋亡成員蛋白，DNA修復蛋白并且也具有它自身的調節因子Mdm2。p53還通過激活Bax和Bak凋亡蛋白觸發細胞凋亡[Yee，2005]。

正常細胞需要有絲分裂的生長信號使其進入增殖期，而癌細胞則表現為增殖失控。當其休眠時候意味著進入細胞周期，促有絲分裂的信號誘導產生細胞周期蛋白Dl(cyclin?D1)，細胞周期蛋白Dl(cyclin?D1)和它的催化伴侶CDK4和CDK6在整個Go期到Gi期中都存在。細胞周期蛋白Dl(cyclin?D1)的構建的激活在癌細胞的致癌性轉化中發揮作用。p21阻止細胞周期的進展，通過抑制細胞周期蛋白-CDK復合物(cyclin-CDK?complex)以及調節p53依賴的細胞周期Gi期的阻滯[Sherr，1999]。

由于抗癌藥物的主要目的是通過觸發半胱天冬酶(caspase)活性，一連串事件最終導致細胞的死亡，以下是該方面的現有技術討論。

在細胞凋亡過程中，細胞發生形態學的改變：細胞萎縮，表現為畸形和失去其鄰近細胞的接觸。染色質凝聚發生在靠近核膜的位置，磷脂酰絲氨酸溢出發生在質膜，并且最終細胞被分裂成致密的膜封閉結構，被稱為“凋亡小體”。細胞凋亡過程中發生的最重要的機制是蛋白水解酶的激活，它最終導致DNA片解化。許多特異性蛋白基體負責完整性和形狀的保持或細胞器進行裂解[Saraste，2000]。

半胱天冬酶(caspase)在細胞凋亡過程中通過退化的細胞結構發揮著關鍵作用，如：通過核纖層的破壞。在細胞凋亡過程中，核纖層在一個單點開裂，由于半胱天冬酶(caspase)導致核膜破裂和染色質凝聚。半胱天冬酶(caspase)在細胞重組過程中，通過裂解幾種蛋白參與了細胞骨架的調節，由此也在細胞重組間扮演重要的角色。半胱天冬酶(caspase)最終誘導細胞死亡以及有助于平衡細胞穩態。本研究評估了不同的草藥化合物在肺癌細胞中的抗增殖和凋亡能力，以及確定潛在凋亡細胞死亡背后的潛在的分子機制。一些抗癌化合物有可能抑制細胞增殖，但在目前全球范圍來看，癌癥成為人類面臨的最大威脅，需要特定的精準的靶標活性化合物。

本發明是基于草藥源，其具有重要的意義在于被分離的化合物具有揮發性，并且也因此具有可吸入性。進一步地，令人滿意的地，這些理想分子只會選擇惡性細胞,對正常細胞沒有影響。值得注意的是，目前沒有關于山胡椒屬種子油的多種化合物具有協同作用的報告，特別是本發明中使用的具有抗癌活性的三種化合物。同時，這是從山胡椒屬種子油分離的這三種化合物的蒸汽第一次被證明對于四種癌細胞系具有很強的抗癌活性。