[發明專利]FGF受體(FGFR)激動劑二聚化合物、其制備方法和其治療用途

有效

• 申請號: 201280070640.9
• 申請日: 2012-12-26
• 公開（公告）號: CN104136434A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: M-L·克拉里-切卡托;N·吉洛
• 申請（專利權）人: 賽諾菲
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P3/00;A61P9/00;C07D519/00
• 代理公司: 北京市嘉元知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11484
• 代理人: 張永新

本發明目標是新的雜環化合物、其制備方法和其治療用途，所述雜環化合物是誘導成纖維細胞生長因子受體(FGFR)二聚化的吡唑并吡啶衍生物。本發明目標尤其是具有二聚結構的作為FGFR激動劑的新化合物。

FGF是在胚胎發育期間由大量細胞合成的及在各種病理條件下由成年組織的細胞合成的多肽家族。

FGF2(或b-FGF)是這些生長因子中第一個并且鑒定最好的生長因子。FGF2是18kDalton(kDa)蛋白，其誘導許多細胞的增殖、轉移和蛋白酶產生，尤其是內皮細胞、纖維母細胞、平滑肌細胞或者骨細胞。借助于兩種類型的受體-高親和性受體酪氨酸激酶(FGFR)和低親合性乙酰肝素硫酸粘蛋白(HSPG)類型受體(位于細胞表面和胞外基質中)，FGF2與細胞相互作用。由此，FGF2和它的受體表示非常相關的治療靶向，這種治療針對血管生成的活化過程及平滑肌細胞、骨細胞和毛囊細胞的再生。

此外，已知的是，細胞表面受體酪氨酸激酶通過質膜傳遞信息，尤其是通過這些受體的胞外域的二聚機理。

能夠激活這些二聚化機理的已知的配體通常是天然化合物，例如FGF、PDGF(血小板生長因子)、VEGF(血管內皮生長因子)、EPO(紅細胞生成素)、G-CSF(粒細胞-克隆刺激因子)、TPO(促血小板生成素)、某些細胞素或胰島素。

B.Seed(Chemistry and Biology,November,1994,1,125-129)提出了可以通過拮抗劑的二聚化來構成這些受體的激動劑的一般原理。然而，它并沒有描述按照該原理構成的合成分子的實例。例如，S A.Qureshi(PNAS,1999,vol96,no 21,12156-12161)、B E.Welm(The Journal of cell biology,2002,vol 157,4,703-714)、K.Koide(J.Am.Chem.Soc.,2001,123,398-408)的文章描述了非肽化合物或二聚化的化學誘導劑(CID)，這些化合物作用于嵌合性受體，并且不作用于天然受體。他們沒有給出任何能夠表明CID可以激活天然受體的信號途徑的結果。

在脊椎動物中，在分子量為17 34kDa的FGF家族中存在22個成員，并且它們共享13％和71％之間的同源性。這些FGF在基因水平和氨基酸序列水平方面是高度保守的(D Ornitz.&N.Itoh,Fibroblast growth factors.Genome Biology,30005.1-3005.12,2001)。借助于高親和性受體酪氨酸激酶(FGF-R₁、-R₂、-R₃、-R4)，FGF與細胞相互作用。FGF的表達說明，它們在發育的過程中具有重要的作用。在FGF家族當中，FGF-2是被最普遍描述的FGF。它是18kDa蛋白，在各種細胞類型上誘導增殖、轉移和蛋白酶產生，例如內皮細胞、平滑肌細胞、纖維母細胞、外膜細胞、成骨細胞或毛囊細胞。由此，與FGF2有關的主要治療領域包括神經元和心血管生理機能、神經再生、傷害感受、組織修復、體內平衡和骨修復。

由此，FGF2和它的受體表示非常相關的治療靶向，這種治療以誘導血管生成和動脈生成過程為目標(Khurana,R.&Simons,M.Insights from angiogenesis trials using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease.Trends Cardiovasc Med 13,116-22,2003)。當血管阻塞時，觀察到局部缺血現象，其引起器官中的動脈循環降低，由此導致受損組織中的氧濃度降低。體外和體內已經表明，一些生長因子刺激血管生成和動脈生成過程。在藥理模型中，綁扎血管之后，FGF2還引起體內新血管化，及并行管的發育。