[發明專利]用于抑制BCL2與結合配偶體相互作用的化合物無效

申請號：	201280070474.2	申請日：	2012-12-12
公開（公告）號：	CN104136429A	公開（公告）日：	2014-11-05
發明（設計）人：	M·S·維塞爾;N·尤素夫	申請（專利權）人：	諾華股份有限公司
主分類號：	C07D401/10	分類號：	C07D401/10;C07D409/14;A61K31/4725;A61P35/00
代理公司：	北京市中咨律師事務所 11247	代理人：	安佩東;黃革生
地址：	瑞士***	國省代碼：	瑞士;CH
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摘要：
搜索關鍵詞：	用于抑制 bcl2 結合配偶相互作用化合物
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【權利要求書】：

1.式I的化合物或其可藥用鹽:

其中:

R₁選自氫和鹵素；

R₂選自氫和C_1-4烷基；其中相對于吡唑環而言，R₂位于間位上且R₃位于對位上，或者相對于吡唑環而言，R₂位于對位上且R₃位于間位上；

R₃選自羥基和-L-R₅；其中L選自-NHX₁C(O)NHX₂-和-NHX₁C(O)NHX₂S(O)₂-；其中X₁和X₂獨立地選自鍵和支鏈或直鏈的C_1-4亞烷基；其中所述的X₁或X₂的亞烷基可以是未取代的或者被選自羧基-甲基、甲氧基-羰基-甲基、甲基-羰基-氨基、羥基-甲基和苯基的基團取代；

R₄選自氫、羥基、-X₃NR₈R₉、-X₃C(O)OR₈、-X₃OR₈、-X₃C(O)NR₈R₉和-X₃NR₈C(O)R₉；其中X₃選自鍵和C_1-4亞烷基；且R₈和R₉獨立地選自氫、C_1-4烷基和苯基；或者R₈和R₉連同R₈和R₉與之相連的氮一起形成一種包含1至3個獨立地選自C(O)、NR₁₀、O和S(O)_0-2的基團或雜原子的5至7元飽和環；其中R₁₀選自氫和C_1-4烷基；

R₅選自氫、C_1-6烷基、C_2-6鏈烯基、環丙基、環戊基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、2-氧代-4-苯基哌嗪-1-基、4-(2-氯芐基)-3-氧代哌嗪-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并[d]異唑基、萘基、萘并[2,1-d][1,2,3]二唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、4-氧代-4,5,6,7-四氫苯并呋喃基、2-氧代-1,2,3,6-四氫嘧啶基、1,2,4-二唑基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二惡英-2-基、萘并[2,3-d][1,3]間二氧雜環戊烯-2-基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-基、2,3-二氫苯并呋喃-3-基、色滿-8-基、3-氧代-3H-吡唑基、6-氧代-1,6-二氫噠嗪基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、2-氧代-1,2-二氫吡啶基、2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉基、4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶基、4-氧代-4H-吡喃并[2,3-b]吡啶基、10,10-二氧化-9-氧代-9H-噻噸-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、苯基、喹啉基、異喹啉基、苯氧基、苯硫基、芐氧基、苯基-磺酰基、呋喃基、噻唑基、唑基、異唑基、噻吩基、吡咯基、喹啉-8-基氧基、嘧啶基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷-2,4-二酮基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑基、嗎啉代、氧代嗎啉代、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、苯并[d][1,2,3]三唑和氧代哌嗪基；其中所述R₅的C_1-6烷基、C_2-6鏈烯基、環丙基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、苯并[d]異唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、4-氧代-4,5,6,7-四氫苯并呋喃基、2-氧代-1,2,3,6-四氫嘧啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1,2,4-二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二惡英-2-基、萘并[2,3-d][1,3]間二氧雜環戊烯-2-基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-基、2,3-二氫苯并呋喃-3-基、色滿-8-基、3-氧代-3H-吡唑基、6-氧代-1,6-二氫噠嗪基、2-氧代-1,2-二氫吡啶基、2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉基、4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶基、4-氧代-4H-吡喃并[2,3-b]吡啶基、10,10-二氧化-9-氧代-9H-噻噸-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、苯基、喹啉基、異喹啉基、苯氧基、芐氧基、苯氧基-甲基、苯硫基、苯基-磺酰基、呋喃基、噻唑基、唑基、異唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、喹啉-8-基氧基、吡咯烷基、嘧啶基、吡咯烷酮基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、嗎啉代、氧代嗎啉代、吲哚基、苯并[d][1,2,3]三唑或氧代哌嗪基是未取代的或者被1至3個獨立地選自鹵素、氰基、硝基、-NR₆R₇、C_1-4烷基、鹵代-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、鹵代-C_1-4烷氧基、鹵代-C_1-4烷硫基、-C(O)OR₆、-X₃OR₆、-C(O)R₆、-C(O)NR₆R₇、-NR₆S(O)₂X₃R₇、-X₃NR₆C(O)R₇、-S(O)_0-2R₆、-S(O)_0-2NR₆R₇、苯基、芐基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉代、嗎啉代-甲基、1,2,4-二唑基、吡唑基、苯氧基、吲哚基、(1H-1,2,4-三唑基)甲基和芐氧基的基團取代；其中R₆和R₇獨立地選自氫、C_1-4烷基、C_3-8環烷基、吡啶基、苯基、芐基和萘基；其中所述R₅的苯基、吡啶基、芐基、嗎啉代、嗎啉代-甲基、1,3-二氧代異二氫吲哚基、1,2,4-二唑基、吡唑基、吲哚基和芐氧基取代基或所述R₆的吡啶基和苯基可以是未取代的或者進一步被選自鹵素、硝基、氨基-磺酰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和鹵代-C_1-4烷基的基團取代；其中X₃選自鍵和C_1-4亞烷基。