[發明專利]評估腎結構改變和結果

有效

• 申請號: 201280070265.8
• 申請日: 2012-10-11
• 公開（公告）號: CN104144943A
• 公開（公告）日: 2014-11-12
• 發明（設計）人: S·J·桑格拉林漢姆;J·C·小伯內特;A·卡塔里奧蒂;D·M·休柏林
• 申請（專利權）人: 梅約醫學教育與研究基金會
• 主分類號: C07K14/575
• 分類號: C07K14/575;G01N33/68
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 余穎

相關申請的交叉參考

本申請要求2011年12月23日提交的美國臨時申請系列號61/580,139的優先權。在先申請的公開內容被認為是本申請公開的部分(且通過引用納入本文)。

有關聯邦資助的研究的聲明

本發明是在國立衛生研究院(National?Institutes?of?Health)授予的基金號R01-HL36634和P01-HL7661下由政府資助完成。政府對本發明擁有某些權利。

背景

1.技術領域

本發明涉及評價腎結構改變(如腎纖維化)的方法和材料以及評價后果的方法和材料。例如，本發明涉及使用尿液C型利尿鈉肽(CNP)的水平(如尿液與血漿CNP的比率)或血漿CNP的水平以確定哺乳動物是否正發生腎結構改變(如腎纖維化、腎小球基底增厚、足細胞腫脹和足突消失)的方法和材料。本發明還涉及使用尿液或血漿CNP(可包括六種分子CNP形式)水平鑒定心力衰竭患者的方法和材料，所述患者發生不良結果的幾率增加且可能罹患已知與腎臟相關的疾病，所述疾病包括但不限于心力衰竭、高血壓、糖尿病、代謝綜合征和慢性腎疾病。

2.背景信息

C型利尿鈉肽(CNP)是利尿鈉肽家族中的一部分，在腎臟及內皮中生成并可在血漿和尿液中檢測到。首先合成前體103個氨基酸(AA)的蛋白質proCNP(AA1-103)，然后被細胞內內切蛋白酶弗林蛋白酶切割成CNP-53(AA51-103)和NT-proCNP(AA1-50)。由一未知酶催化的進一步下游加工對將CNP-53切割成主要的生物活性形式CNP-22(AA82-103)及其氨基端NT-CNP-53(51-81)。

通過激活利尿鈉肽受體B(NPR-B，也被稱作鳥苷酸環化酶受體B(GC-B))并生成第二信使3’,5’-環鳥苷一磷酸(cGMP)，CNP擁有強大的抗纖維化和抗增殖特性。CNP含有有限的排鈉利尿和利尿活性。

概述

本發明提供了涉及評價腎結構改變(如腎纖維化、腎小球基底增厚、足細胞腫脹和足突消失)的方法和材料。例如，本發明提供了使用尿液CNP(如尿液與血漿CNP的比率)和/或血漿CNP的水平以確定哺乳動物是否正在或將要發生腎結構改變(如腎纖維化、腎小球基底增厚、系膜基質膨脹、足細胞腫脹和足突消失)的方法和材料。通過評價尿液或血漿CNP水平(如尿液與血漿CNP的比率)確定人類患者是否正在或將要發生腎結構改變能夠有助于在癥狀和疾病出現前鑒定臨床前腎結構改變的人，從而啟動設計用于防止慢性腎疾病發展的策略。

本發明還提供了評價心力衰竭結果的方法和材料。例如，本發明提供了使用尿液或血漿CNP和/或其六個可能的分子形式(圖8)鑒定發生不良結果幾率增加的人的方法和材料。至少部分基于尿液CNP水平上升和/或血漿CNP水平降低對發生不良結果幾率增加的患者的鑒定能夠幫助醫生和患者做出適當的治療決定。

總的來說，本發明的一個方面描述了一種評價腎結構的方法的特征。所述方法包括，或基本由以下步驟組成：確定哺乳動物的尿液CNP與血漿CNP的比率是否升高，尿液CNP與血漿CNP的比率升高表明哺乳動物腎結構改變或有可能發生腎結構改變，且尿液CNP與血漿CNP的比率未升高表明哺乳動物未發生且不會發生腎結構改變。所述哺乳動物可以是人。所述腎結構改變可以包括腎纖維化。升高的尿液CNP與血漿CNP的比率可以高于12,000pg/天比16pg/mL。升高的尿液CNP與血漿CNP的比率可以高于13,200pg/天比18pg/mL。

在另一個方面，本發明描述了一種評價腎結構的方法的特征。所述方法包括，或基本由以下步驟組成：確定哺乳動物的尿液CNP-22與血漿CNP-22的比率是否升高，尿液CNP-22與血漿CNP-22的比率升高表明哺乳動物腎結構改變或有可能發生腎結構改變，且不存在尿液CNP-22與血漿CNP-22的比率升高表明哺乳動物未發生且不會發生腎結構改變。所述哺乳動物可以是人。所述腎結構改變可以包括腎纖維化。升高的尿液CNP-22與血漿CNP-22的比率可以高于12,000pg/天比16pg/mL。升高的尿液CNP-22與血漿CNP-22的比率可以高于13,200pg/天比18pg/mL。