[發明專利]雙特異性抗體分子

在審

• 申請號: 201280070091.5
• 申請日: 2012-11-12
• 公開（公告）號: CN104203981A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發明（設計）人: G·榮格;M·都本;L·格羅塞霍維斯特
• 申請（專利權）人: 合成免疫股份有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C07K16/30;C07K16/46
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;張偉

1.一種重組雙特異性抗體分子，其由含有用于第一抗原的第一結合位點的Fab片段、含有用于第二抗原的第二結合位點的單鏈Fv片段和免疫球蛋白CH2結構域組成，其中所述Fab片段和所述單鏈Fv片段經由所述CH2結構域連接。

2.根據權利要求1所述的抗體分子，其中所述第一結合位點或所述第二結合位點結合腫瘤相關抗原。

3.根據權利要求2所述的抗體分子，其中所述腫瘤相關抗原位于腫瘤的脈管系統上。

4.根據權利要求2或3所述的抗體分子，其中所述腫瘤相關抗原是表面抗原或細胞外基質抗原。

5.根據權利要求2至4中任一項所述的抗體分子，其中所述腫瘤相關抗原選自CD10、CD19、CD20、CD21、CD22、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD44v6、CD45、CDw52、Fms-類酪氨酸激酶3(FLT-3，CD135)、c-Kit(CD117)、CSF1R(CD115)、CD133、PDGFR-α(CD140a)、PDGFR-β(CD140b)、硫酸軟骨素蛋白聚糖4(CSPG4，黑素瘤相關硫酸軟骨素蛋白聚糖)、Muc-1、EGFR、de2-7-EGFR、EGFRvIII、葉酸結合蛋白、Her2neu、Her3、PSMA、PSCA、PSA、TAG-72、HLA-DR、IGFR、CD133、IL3R、成纖維細胞活化蛋白(FAP)、碳酸酐水解酶IX(MN/CA?IX)、癌胚抗原(CEA)、EpCAM、CDCP1、Derlin1、腱生蛋白(Tenascin)、卷曲蛋白1-10、血管抗原VEGFR2(KDR/FLK1)、VEGFR3(FLT4，CD309)、內皮糖蛋白、CLEC14、Tem1-8和Tie2。

6.根據權利要求1至5中任一項所述的抗體分子，其中所述第一結合位點或所述第二結合位點結合T-細胞-或NK(自然殺傷)細胞特異性受體分子。

7.根據權利要求6所述的抗體分子，其中所述T-細胞-或NK細胞特異性受體分子是CD3、T細胞受體(TCR)、CD28、CD16、NKG2D、Ox40、4-1BB、CD2、CD5和CD95中的一個。

8.根據權利要求7所述的抗體分子，其中所述TCR是TCR(α/β)或TCR(γ/δ)。

9.根據前述權利要求中任一項所述的抗體分子，其中所述Fab片段經由Fab片段的重鏈CH1和VH結構域或經由Fab片段的輕鏈CL和VL結構域與所述CH2結構域連接。

10.根據權利要求9所述的抗體分子，其中所述Fab片段的重鏈結構域或所述Fab片段的輕鏈結構域排列在多肽鏈的N端。

11.根據權利要求10所述的抗體分子，其中所述CH2結構域經由包含第二結合位點的scFv片段的輕鏈可變結構域(VL結構域)連接至所述scFv片段。

12.根據權利要求10所述的抗體分子，其中所述CH2結構域經由包含第二結合位點的scFv片段的重鏈可變結構域(VH結構域)連接至所述scFv片段。

13.根據權利要求1至8中任一項所述的抗體分子，其中所述包含用于第一抗原的第一結合位點的Fab片段由融合至CH1結構域的VL結構域和融合至CL結構域的VH結構域組成。

14.根據權利要求13所述的抗體分子，其中所述Fab片段的CH1結構域融合至所述CH2結構域。

15.根據權利要求13或14所述的抗體分子，其中所述Fab片段的VL-CH1鏈排列在多肽鏈的N端。

16.根據前述權利要求中任一項所述的抗體分子，其中所述Fab片段包含鉸鏈區。

17.根據前述權利要求中任一項所述的抗體分子，其中所述第一結合位點結合腫瘤相關表面抗原，所述第二結合位點結合CD3、T細胞受體(TCR)、CD28、CD16、NKG2D、Ox40、4-1BB、CD2、CD5和CD95中的一個。

18.根據前述權利要求中任一項所述的抗體分子，其中所述CH2結構域的能夠介導與Fc受體結合的至少一個氨基酸殘基缺失或突變。