[發(fā)明專利]用于治療真菌感染的局部油組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280069138.6
• 申請日: 2012-12-20
• 公開（公告）號: CN104105472A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阿比吉特·S·巴帕特;蘇迪哈那德·普拉薩德;尼魯·杰恩;尼迪·阿羅拉;佳塔米·馬赫什;瑪麗卡·米什拉;蘇馬納·戈什;蘇雷什·謝雷;迪巴博特·曼達(dá)爾
• 申請（專利權(quán)）人: 維奧姆生物科學(xué)有限公司
• 主分類號: A61K8/49
• 分類號: A61K8/49;A61Q5/12;A61K47/44
• 代理公司: 北京信慧永光知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11290
• 代理人: 董世豪;張淑珍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供了用于治療真菌感染的局部組合物，所述局部組合物包含抗真菌劑、油、以及賦形劑或添加劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于治療局部真菌感染的組合物，所述組合物不含高于C-10的脂肪酸或其酯。本發(fā)明進(jìn)一步提供了抗真菌組合物，所述抗真菌組合物包含抗真菌劑、鏈長低于C11的脂肪酸或其酯、以及賦形劑或添加劑。

背景技術(shù)

皮膚的真菌感染也稱為“真菌病(mycoses)”。真菌病很常見，且通常為輕度。然而，在患病個(gè)體或另外的免疫抑制個(gè)體中，有時(shí)候真菌會引起嚴(yán)重的疾病。人類中的真菌感染包括淺表(即，皮膚表面)感染至深度侵襲型感染或播散性感染。

通常，淺表真菌感染(也稱為皮膚真菌病(cutaneous?mycosis))可影響毛發(fā)、指甲和皮膚的外層。引起淺表真菌感染的主要真菌類群為皮膚癬菌(癬(tinea))、酵母(例如，念珠菌(Candida)、馬拉色菌(malassezia)、毛孢子菌(piedra)等)和霉菌。這些感染包括頭皮屑/脂溢性皮炎(D/SD)、癬菌病(ringworm)、甲癬(onychomysis)、擦爛、以及包括牛皮癬在內(nèi)的感染。

脂溢性皮炎是常見的慢性淺表性皮膚病癥，該病癥導(dǎo)致頭皮、眉毛、鼻唇溝(nasolabial?creases)、嘴唇、耳朵、胸骨區(qū)域、腋窩、乳房下皺襞、肚臍、腹股溝及臀部皺褶上的皮膚呈鱗狀、瘙癢、紅腫。該疾病的特征在于有多種形態(tài)、大小和表面外觀，且通常為痂皮狀、淡黃并伴有瘙癢。脂溢性皮炎是頑固性頭皮屑的主要原因之一，在所有年齡段均發(fā)生。這一病癥主要影響皮膚中存在的皮脂囊腫。

目前，認(rèn)為馬拉色菌屬的真菌是最有可能導(dǎo)致頭皮屑的介質(zhì)(Dawson?T.L.，J.Investig.Dermatol.Symp.Proc.，(2007)，12：1519)。脂溢性皮炎的大多數(shù)病例可能涉及對馬拉色菌酵母增殖的炎性反應(yīng)。這些真菌的體外生長高度依賴于外部脂質(zhì)(Chen?T.A.和Hill?P.V.，Vet?Dermatol，(2005)，16：4)。另外，可通過多種分泌脂肪酶的存在來幫助利用宿主的脂質(zhì)，從而對不能合成脂肪酸進(jìn)行彌補(bǔ)。因此，這些真菌通過這些脂肪酶對存在于皮脂中的甘油三酯進(jìn)行代謝，從而產(chǎn)生脂質(zhì)副產(chǎn)物。這些脂質(zhì)副產(chǎn)物通過穿透表皮的頂層(角質(zhì)層)，從而引起易感人體中的炎性反應(yīng)，所述炎性反應(yīng)擾亂了內(nèi)穩(wěn)態(tài)，從而引起角質(zhì)層細(xì)胞的不正常裂解，進(jìn)一步導(dǎo)致頭皮屑和脂溢性皮炎。

真菌感染的最常見治療是局部施用抗真菌劑，所述抗真菌劑降低頭皮上的馬拉色菌水平。對于脂溢性皮炎患者來說，保持頭皮清潔是必要的。因此，使用有效的去屑(anti-dandruff)洗發(fā)水是預(yù)防這一病癥的重要方式。

通常，將抗真菌劑作為洗發(fā)水或其它毛發(fā)護(hù)理組合物的組分施用至頭皮。此類洗發(fā)水制劑的缺點(diǎn)在于，在正常使用過程中，該制劑并未在頭皮上停留足夠的時(shí)間，以使抗真菌劑實(shí)現(xiàn)其最大療效(Ralph?M.Trüeb，JDDG，(2007)，5：356)。例如，這些制劑被設(shè)計(jì)成在淋浴或沐浴中施用，并在其后不久用水沖洗掉。通常，此類洗發(fā)水的使用說明建議在3-5分鐘后除去所述制劑。

抗真菌劑之一的酮康唑是最有效的抗真菌劑中的一種，并廣泛用于去屑洗發(fā)水中。但是，由于接觸洗發(fā)水的時(shí)間較短，因此，效力差且復(fù)發(fā)率較高。

在過去我們發(fā)現(xiàn)，由于脂肪酸及其衍生物(例如，甲基化脂肪酸和羥基脂肪酸)針對細(xì)胞膜并引起膜流動性增加，而已知脂肪酸及其衍生物具有抗細(xì)菌和抗真菌活性(Douglas和Marshalland，“Antimicrobials?in?Food”，第3版，CRC出版社，2005，第327-360頁)。

在另一綜述的上下文中，發(fā)現(xiàn)當(dāng)對體外細(xì)胞培養(yǎng)物進(jìn)行測試時(shí)，壬酸和癸酸對石膏樣小孢子菌(Microsporum?gypseum)有效(Chandeganipour和Haims，“Mycoses”，2001，第44卷，第3-4期，第109-112頁)。當(dāng)暴露至癸酸(C10飽和中鏈脂肪酸)甘油單酯時(shí)，關(guān)于白色念珠菌(Candida?albicans)發(fā)現(xiàn)了類似的報(bào)道(Bergsson等，Antimicrobial?agents?and?Chemotherapy，2001，第45卷，第3209-3212頁)。

美國專利申請2010/0016271公開了毛發(fā)調(diào)理組合物，所述毛發(fā)調(diào)理組合物含有陽離子表面活性劑、甘油三酯油和去屑劑。這些組合物中含有甘油三酯油，甘油三酯油是甘油的脂肪酸酯，因此起營養(yǎng)物質(zhì)的作用并有助于真菌的生長。這些組合物包含多達(dá)10％的具有8-30個(gè)碳原子的碳鏈的脂肪物質(zhì)。