[發(fā)明專利]治療和預(yù)防眼疾病的方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201280068923.X
• 申請(qǐng)日: 2012-11-30
• 公開（公告）號(hào): CN104203231A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: P.亞當(dāng)森;D.希馬;Y.S.E.恩格
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 葛蘭素集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/395
• 分類號(hào): A61K31/395;A61K31/5375;A61P27/02
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 閔丹

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明大體上涉及將能夠抑制CCR3或VEGF的表達(dá)和/或活性的試劑 和VEGF信號(hào)抑制劑單獨(dú)地或組合地用于治療和/或預(yù)防眼疾病例如繼發(fā)于 干(萎縮性)黃斑變性的血管新生性老年性黃斑變性等眼疾病的方法。

背景技術(shù)

血管新生也被稱為血管生成，是形成新的血管的過程。血管新生在正 常發(fā)育期間發(fā)生，并且還在組織受傷之后的傷口愈合中起重要作用。然 而，血管新生也被認(rèn)為是許多病理學(xué)狀態(tài)包括例如癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、動(dòng)脈硬化、銀屑病和眼的疾病包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性黃斑 水腫、和血管新生AMD的重要原因。在發(fā)達(dá)國家中，與血管滲漏和/或血 管新生相關(guān)的眼疾病是絕大多數(shù)視覺發(fā)病率和失明的原因(Campochiaro (2004)Expert?Opin.Bioi.Ther.4:1395-402)。與眼部血管新生和血管滲透性增 加相關(guān)的眼疾是視力減弱和失明的主要原因。

在發(fā)達(dá)國家中，老年性黃斑變性(AMD)是失明的主要原因。AMD有兩 種主要的臨床表現(xiàn)：萎縮性(干性AMD)和濕性AMD。萎縮性AMD的特征 在于視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)和視神經(jīng)視網(wǎng)膜的變性。萎縮性AMD的早期階 段與RPE細(xì)胞層下的玻璃疣的形成有關(guān)。早期萎縮性AMD可以發(fā)展成為 末期疾病，其中RPE完全變性并且在黃斑區(qū)域中形成明顯分界的RPE萎縮 區(qū)域：“地圖樣萎縮”。在此疾病形式中，RPE的變性導(dǎo)致黃斑的光感受 器的繼發(fā)性死亡，并且在這些情況中導(dǎo)致嚴(yán)重的視力減弱。

患有干性或地圖樣萎縮AMD的AMD患者中的約10-20％發(fā)生繼發(fā)的 脈絡(luò)膜血管新生(CNV)。此疾病形式被稱為“濕AMD”且可以與一些最嚴(yán) 重的視力減弱相聯(lián)系。在濕AMD中，新的脈絡(luò)膜血管(新血管)在脈絡(luò)膜中 增殖或可以貫穿Bruch膜并增殖進(jìn)入RPE和視神經(jīng)視網(wǎng)膜并在其下增殖(參 見例如Campochiaro?et?al.(1999)Mol.Vis.5:34)。在典型的情況中，萎縮性 AMD在濕形式發(fā)生之前就在眼中發(fā)生，然而，在罕見的偶然情況中，新血 管或濕形式可以在沒有發(fā)生先前的萎縮性形式的情況下發(fā)生。在該疾病的 兩種形式中，均由于感光細(xì)胞的死亡而發(fā)生視力減弱，但在濕性AMD中， 在CNV期間形成的AMD流體滲漏和偶然發(fā)生的來自滲漏血管的內(nèi)部出血 (血管滲透性增加)也導(dǎo)致視力減弱。

對(duì)于AMD，已成功開發(fā)出新的治療以解決濕AMD的一些方面，特別 是由抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)或VEGF受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的各種分子 導(dǎo)致的自CNV的滲漏血管出血減少。

趨化因子為涉及白細(xì)胞的運(yùn)輸和募集的一大類小蛋白質(zhì)(綜述參見 Luster,New?Eng.J.Med.,338,436-445(1998))。它們由一大類細(xì)胞釋放并且 起吸引和活化包括嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì) 胞、T和B淋巴細(xì)胞的各種細(xì)胞類型的作用。根據(jù)與趨化因子蛋白的氨基 末端鄰近的兩個(gè)保守的半胱氨酸殘基的間距分類，有兩類主要的趨化因 子，即CXC-(α)和CC-(β)趨化因子。

趨化因子與屬于G-蛋白偶聯(lián)的七種跨膜-域蛋白家族的特異性細(xì)胞表面 受體結(jié)合(綜述參見Luster,1998)。除其他反應(yīng)以外，趨化因子受體的活化 導(dǎo)致細(xì)胞間鈣增加、細(xì)胞形狀變化、細(xì)胞粘附分子的表達(dá)增加、脫粒和促 進(jìn)細(xì)胞遷移(趨化作用)。

迄今為止，CC趨化因子受體的9個(gè)成員已被識(shí)別(CCR-l至9)。對(duì)于本 發(fā)明特別重要的是CC-趨化因子受體-3(CCR-3)，其主要在嗜酸性粒細(xì)胞上 表達(dá)，并且也在嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和Th2細(xì)胞上表達(dá)(Luster,1998)。 已知在CCR-3處起作用的趨化因子例如RANTES、MCP-3和MCP-4募集 和活化嗜酸性粒細(xì)胞。

先前已顯示人微血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)CCR3(Salcedo等,2001)且在CCR3 受體處活性的激動(dòng)劑能夠起血管內(nèi)皮的趨化劑的作用。通過在雞胚絨毛尿 囊膜和主動(dòng)脈環(huán)兩者中的血管內(nèi)皮細(xì)胞上的此趨化作用，此過程能夠促進(jìn) 血管的血管生成(Salcedo等，2001)。