[發(fā)明專利]前列腺特異性膜抗原(PSMA)的同源多價抑制劑和異源多價抑制劑以及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280068163.2
• 申請日: 2012-11-30
• 公開（公告）號: CN104203942A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬丁·吉爾伯特·波姆珀;S·雷;羅尼·C·米斯;哈桑·夏拉爾
• 申請（專利權(quán)）人: 約翰霍普金斯大學(xué);馬丁·吉爾伯特·波姆珀;S·雷;羅尼·C·米斯;哈桑·夏拉爾
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;C07D403/12;A61K31/4196;A61P35/00
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 牟靜芳;鄭霞

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2011年11月30日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/565,179的利益，該臨時專利申請據(jù)此為了所有目的通過引用并入，如同在本文充分陳述一樣。

政府利益的聲明

本發(fā)明用以授予號5RO1CA134675-03和1K25CA148901-01A1的美國政府資助來完成。美國政府具有本發(fā)明的某些權(quán)利。

發(fā)明背景

今年，前列腺癌(PCa)僅在美國將殺死估計的33,720個男人。整合膜蛋白前列腺特異性膜抗原(PSMA)變得日益公認(rèn)為用于成像和治療前列腺癌和其它形式的癌癥的可行的靶標(biāo)。PSMA在PCa和轉(zhuǎn)移瘤中，特別是關(guān)于耐去勢的形式被明顯地過度表達(dá)。因此，PSMA可以提供PCa的陰性預(yù)后性指示——使得能夠區(qū)分無痛性疾病與侵略性疾病。成像PSMA還已經(jīng)提供對雄激素信號傳遞和關(guān)于對紫杉烷治療的響應(yīng)的信息的了解。

最近，本發(fā)明人和其他人員已經(jīng)在PCa的試驗?zāi)Ｐ椭惺褂冒腚装彼?谷氨酸鹽脲類或賴氨酸-谷氨酸鹽脲類證明了成功的PSMA靶向的放射性核素成像。用那些試劑使放射性核素(¹¹C、¹²⁵I、¹⁸F)經(jīng)由小輔基附接到半胱氨酸部分或賴氨酸部分。對于大分子片段，比如射電金屬(^99mTc、⁶⁸Ga、¹¹¹In)螯合劑、有機熒光分子、以及納米粒子，我們已經(jīng)判定在大分子和賴氨酸部分之間的至少的連接部分(長連接基)利于富有成效的結(jié)合。我們還研制出使相繼的雙模態(tài)成像成為可能的PSMA靶向的雙(放射性核素和光學(xué))模態(tài)成像平臺。

多種方法已經(jīng)被報告為利用多價支架來構(gòu)建分子成像探針。然而，被用來產(chǎn)生它們的化學(xué)反應(yīng)可變得復(fù)雜，當(dāng)雙官能的螯合劑必須被分別附接到多聚化的構(gòu)造以引入放射性核素例如用于成像時，甚至更是如此。雖然，用于PSMA靶向的、近紅外的成像劑的多聚化概念已經(jīng)被提出用于體外細(xì)胞的結(jié)合研究，但據(jù)我們所知，多價的PSMA結(jié)合劑還未曾顯示出在體內(nèi)成功地成像PSMA。

因此，仍然存在需要：提供用于產(chǎn)生用于PSMA和其它靶標(biāo)物質(zhì)的多聚體呈現(xiàn)以靶向體內(nèi)的抗原的支架的更好并且更便利的方法，所述其它靶標(biāo)物質(zhì)包括相比于相應(yīng)的單體的二價形式和多價形式。

發(fā)明概述

根據(jù)一個或多個實施方案，本發(fā)明提供二價配體和多價配體，目的在于改進(jìn)脲類PSMA抑制劑的親和力和藥代動力學(xué)特性。我們所采用的策略可以被推廣到其它靶標(biāo)抗原的多價化合物。因為它們呈現(xiàn)出藥效團的多份拷貝，多價配體可以以高活動性和高親和力結(jié)合到受體，從而起強效抑制劑的作用。

在一個或多個實施方案中，本發(fā)明的模塊化多價支架包含基于賴氨酸的(α-，ε-)二炔殘基和一種或多種另外的賴氨酸殘基，所述二炔殘基用于利用點擊化學(xué)并入PSMA結(jié)合的Lys-Glu脲部分，所述一種或多種另外的賴氨酸殘基用于隨后的采用成像核素和/或治療性核素或采用用于腫瘤細(xì)胞殺死的細(xì)胞毒性配體的修飾。

在實施方案中，二價試劑在表達(dá)PSMA的組織中具有延長的生物半衰期和增強的特異性結(jié)合以及保留。

根據(jù)實施方案，本發(fā)明提供式I的化合物：

其中Z是H、CO₂H、NH₂、SH以及OH；

其中m是2至16；

其中R₁是相同或不同的部分并且是式VII的化合物：