[發明專利]用于降低酒精毒性的方法和組合物

有效

• 申請號: 201280066882.0
• 申請日: 2012-11-21
• 公開（公告）號: CN104520311B
• 公開（公告）日: 2018-03-13
• 發明（設計）人: 保羅·塔拉雷;牛田諭介
• 申請（專利權）人: 約翰霍普金斯大學
• 主分類號: C07K1/00
• 分類號: C07K1/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司11262
• 代理人: 鄭霞

關于聯邦資助研究的聲明

本發明根據__________給予的撥款號__________在政府支持下做出。政府在本發明中擁有一定的權利。

相關申請的交叉引用

本申請要求2011年12月9日提交的美國臨時專利申請號61/568,721的優先權，該申請以其整體并入本文。

技術領域

本發明包括用于降低酒精毒性的方法和組合物，尤其是通過調節受試者中存在的乙醛的量來降低酒精毒性的方法和組合物。

背景技術

適度攝入乙醇被認為對人體健康具有有益影響，包括改善心血管功能，但大量的乙醇可損害肝、心臟和胰腺并影響神經系統(Crabb 2004)。乙醇被代謝為誘變性和致癌性的乙醛，并導致酗酒和健康損害的不愉快的癥狀。乙醛被乙醛脫氫酶，主要是胞質ALDH1和線粒體ALDH2代謝為無毒乙酸酯/鹽(Impraim 1982)。ALDH2的多態性是普遍的，且發生率在東亞國家中諸如中國、日本和韓國特別地高。這些人口的約40％在ALDH2中具有突變(其突變形式此后表示為ALDH2*2)，其具有低得多的活性或無活性，且此類人士對攝入酒精是高度敏感的(Yoshida 1984；Eng MY2007)。這些個體顯示對飲酒的特征反應，包括面部潮紅、惡心、和心動過速。此外，這些個體更容易受由乙醛引起的損害，包括發生癌癥和其他嚴重疾病的高得多的風險(Harada 1981)。特別是，發生為中年日本男子中常見疾病的食道鱗狀細胞(ESC)癌的風險，常常與ALDH2的多態性相關(Brooks 2009；Oze 2011)。與具有非突變或野生型ALDH2的個體相比，ESC癌的風險在飲酒的具有ALDH2*2的個體中急劇增加(Yokoyama2003)。酒精和起因于酒精攝入的乙醛的相關積累被認為是通常導致食管癌發生的因素。

發明內容

需要用于增加受試者中乙醛脫氫酶的量或表達或乙醛脫氫酶酶活性，由此降低受試者中的乙醛積累的水平并減輕、預防、或降低與乙醛積累相關的毒性的方法和組合物。這在具有突變的ALDH人群中或攝入酒精或兩者兼而有之的那些人群中是特別需要的。

根據本發明的目的，如本文體現和寬泛描述的，在一個方面，本發明涉及用于增加存在于受試者中的乙醛脫氫酶(ALDH)的量和/或增加ALDH催化酶活性的方法和組合物。本文公開了用于在攝入或已攝入酒精的人中降低乙醛的峰血水平和/或增加乙醛的分解代謝速率的方法和組合物。

本文公開了用于降低受試者中乙醛的水平的方法，包括施用有效量的包含調節受試者的至少一個細胞中的乙醛脫氫酶(ALDH)的表達的化合物的組合物。

本文公開了用于降低受試者中乙醛的水平的方法，包括施用有效量的包含增加受試者的至少一個細胞中的乙醛脫氫酶活性的量的化合物的組合物。

本文公開了用于在攝入乙醇的受試者中降低或預防由于乙醛積累的乙醇毒性的方法，包括施用有效量的化合物以增加受試者的至少一個細胞中的乙醛脫氫酶的表達。

本文公開了用于在攝入乙醇的受試者中降低或預防由于乙醛積累的乙醇毒性的方法，包括施用有效量的化合物以增加受試者的至少一個細胞中的乙醛脫氫酶活性的量或ALDH酶的量。

本文公開了用于增加受試者中乙醛脫氫酶超家族的至少一個成員的基因表達的方法，包括施用有效量的2相誘導劑(phase 2 inducer)，由此增加乙醛脫氫酶超家族的至少一個成員的基因表達。

本文公開了用于增加受試者中乙醛脫氫酶超家族的至少一個成員的量或乙醛脫氫酶超家族的至少一個成員的酶活性的方法，包括施用有效量的2相誘導劑，由此增加乙醛脫氫酶超家族的至少一個成員的量或乙醛脫氫酶超家族的至少一個成員的酶活性。

本文公開了用于增加受試者中乙醛脫氫酶超家族的至少一個成員的量或乙醛脫氫酶超家族的至少一個成員的酶活性的方法，包括施用有效量的誘導NQO1的化合物，由此增加乙醛脫氫酶超家族的至少一個成員的量或乙醛脫氫酶超家族的至少一個成員的酶活性。

本文公開了用于增加受試者中乙醛脫氫酶超家族的至少一個成員的量或乙醛脫氫酶超家族的至少一個成員的酶活性的方法，包括施用有效量的上調Keap1/Nrf2/ARE轉錄通路中的至少一個步驟的化合物，由此增加乙醛脫氫酶超家族的至少一個成員的量或乙醛脫氫酶超家族的至少一個成員的酶活性。