[發明專利]激酶抑制劑

有效

• 申請號: 201280066480.0
• 申請日: 2012-12-05
• 公開（公告）號: CN104039787A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發明（設計）人: M·B·萬尼爾;N·C·雷;L·阿爾卡拉斯;T·A·潘查爾;A·S·R·詹寧斯;E·阿瑪尼;A·P·克里蒂蘭德;C·赫爾利
• 申請（專利權）人: 奇斯藥制品公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P11/00;C07D401/12;C07D403/12;C07D519/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 譚瑋

1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中；

W是選自N或O的雜原子，其中N被氫、C₁-C₆烷基或C₃-C₅環烷基取代；

Y選自：基團-S(O)_p-，其中p是0、1或2；基團-O(CR³R⁴)_n-；基團-(CR⁵R⁶)_n-；基團-NR⁷-；基團-OC(O)-；基團-OC(O)NH-；和基團-OC(O)O-；

R³、R⁴、R⁵和R⁶各自獨立地是氫、氟或C₁-C₆烷基，或者，R³和R⁴、或R⁵和R⁶分別可以與它們所連接的碳原子一起形成飽和3-6元碳環單環，所述環任選地被基團C₁-C₆烷基、羥基或鹵代取代；

n是0、1、2或3；

R⁷是氫、C₁-C₆烷基或C₃-C₇環烷基，其中這樣的C₁-C₆烷基或C₃-C₇環烷基任選地被基團C₁-C₃烷基、C₃-C₆環烷基、羥基、氰基或鹵代取代；

R¹是選自(IIa)-(IIc)的基團：

R⁸和R⁹各自獨立地是氫或C₁-C₆烷基，或者R⁸和R⁹可以與它們所連接的氮原子一起形成5-11元飽和的單環的或稠合的或螺環的二環環系，所述環系任選地含有為氧或氮的另外的雜原子，所述氮原子任選地被C₁-C₆烷基取代；其中這樣的C₁-C₆烷基可以任選地被基團C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、羥基或鹵代取代；

X¹、X²、X³、X⁴和X⁵各自獨立地是碳原子、氮原子、基團-(CH)-或基團-NH-；使得它們的每種組合形成芳族環系；

R¹⁰選自：氫、-CN、-NR^AR^B、-N(R^C)(C₂-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-N(R^C)(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-(C₁-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-O-(C₂-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-O-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-S-(C₂-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-S-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-N(R^C)C(O)-(C₁-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-N(R^C)C(O)-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-C(O)N(R^C)-(C₂-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-C(O)N(R^C)-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-C(O)N(R^C)-(C₂-C₆亞烷基)-OR^D、-C(O)N(R^C)-(C₃-C₇亞環烷基)-OR^D、-N(R^C)C(O)NR^AR^B、-C(O)NR^AR^B、-N(R^C)C(O)N(R^C)-(C₂-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-N(R^C)C(O)N(R^C)-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-(C₂-C₆亞烷基)-OR^D、-(C₃-C₇亞環烷基)-OR^D、-O-(C₂-C₆亞烷基)-OR^D、-O-(C₃-C₇亞環烷基)-OR^D、-S-(C₂-C₆亞烷基)-OR^D、-S-(C₃-C₇亞環烷基)-OR^D、-N(R^C)S(O)₂-(C₁-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-N(R^C)S(O)₂-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-S(O)₂N(R^C)-(C₂-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-S(O)₂N(R^C)-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-S(O)₂N(R^C)-(C₂-C₆亞烷基)-OR^D、-S(O)₂N(R^C)-(C₃-C₇亞環烷基)-OR^D、-N(R^C)S(O)₂-(C₂-C₆亞烷基)-OR^D、-N(R^C)S(O)₂-(C₃-C₇亞環烷基)-OR^D、-S(O)₂N(R^AR^B)、-N(R^C)S(O)₂R^D、-N(R^C)C(O)R^C、-OR^C、-SR^C、-(C₃-C₇雜環烷基)、(C₅-C₇雜環烷基)-(C₁-C₆烷基)、(C₅-C₇雜環烷基)(C₃-C₆環烷基)-和C₃-C₇雜環烷基羰基；其中在上面列出的基團中的這樣的C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、-(C₁-C₆亞烷基)-、-(C₂-C₆亞烷基)-、-(C₃-C₇亞環烷基)-、-(C₃-C₇雜環烷基)、(C₅-C₇雜環烷基)-(C₁-C₆烷基)、(C₅-C₇雜環烷基)-(C₃-C₆環烷基)和(C₃-C₇雜環烷基)羰基部分中的任一個可以任選地被基團C₁-C₆烷基、C₃-C₇環烷基、羥基或鹵代取代；

R¹¹連接至X⁴，且選自：氫；-CN；被選自-CN、-OR^C、-SR^C、鹵代的基團取代的C₁-C₆烷基；被選自C₁-C₄烷基、-CN、-OR^C、-SR^D、鹵代的基團取代的C₃-C₆環烷基；-NR^AR^B、-N(R^C)(C₂-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-N(R^C)(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-(C₁-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-O-(C₂-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-O-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-S-(C₂-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-S-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-N(R^C)C(O)-(C₁-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-N(R^C)C(O)-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-C(O)N(R^C)-(C₂-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-C(O)N(R^C)-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-C(O)N(R^C)-(C₂-C₆亞烷基)-OR^D、-C(O)N(R^C)-(C₃-C₇亞環烷基)-OR^D、-N(R^C)C(O)N(R^AR^B)、-C(O)N(R^AR^B)、-N(R^C)C(O)N(R^C)-(C₂-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-N(R^C)C(O)N(R^C)-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-O-(C₂-C₆亞烷基)-OR^D、-O-(C₃-C₇亞環烷基)-OR^D、-S-(C₂-C₆亞烷基)-OR^D、-S-(C₃-C₇亞環烷基)-OR^D、-N(R^C)S(O)₂-(C₁-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-N(R^C)S(O)₂-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-S(O)₂N(R^C)-(C₂-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-S(O)₂N(R^C)-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-S(O)₂N(R^C)-(C₂-C₆亞烷基)-OR^D、-S(O)₂N(R^C)-(C₃-C₇亞環烷基)-OR^D、-N(R^C)S(O)₂-(C₂-C₆亞烷基)-OR^D、-N(R^C)S(O)₂(C₃-C₇亞環烷基)-OR^D、-S(O)₂N(R^AR^B)、-N(R^C)S(O)₂R^D、-N(R^C)C(O)R^C、OR^C、SR^C、-(C₃-C₇雜環烷基)、(C₅-C₇雜環烷基)-(C₁-C₆烷基)、(C₅-C₇雜環烷基)(C₃-C₆環烷基)和(C₃-C₇雜環烷基)羰基，其中在上面列出的基團中的這樣的C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、-(C₁-C₆亞烷基)-、-(C₂-C₆亞烷基)-、-(C₃-C₇亞環烷基)-、-(C₃-C₇雜環烷基)、(C₅-C₇雜環烷基)-(C₁-C₆烷基)、(C₅-C₇雜環烷基)-(C₃-C₆環烷基)和(C₃-C₇雜環烷基)羰基部分中的任一個可以任選地被1個、2個或3個基團R²⁵取代，所述基團R²⁵獨立地選自：C₁-C₆烷基、(C₁-C₃)鹵代烷基、(C₁-C₄)羥基烷基、C₃-C₇環烷基、羥基和鹵代；或者

R¹¹連接至X⁴，且是苯基或5或6元單環雜芳基，其中這樣的苯基或5或6元單環雜芳基被選自以下的基團取代：被基團-CN取代的C₁-C₆烷基；被選自-CN、-OR^C、-SR^C或鹵代的基團取代的C₃-C₆環烷基；-N(R^C)(C₂-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-N(R^C)(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-(C₁-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-O-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-S-(C₂-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-S-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-N(R^C)C(O)-(C₁-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-N(R^C)C(O)-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-C(O)N(R^C)-(C₂-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-C(O)N(R^C)-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-C(O)N(R^C)-(C₂-C₆亞烷基)-OR^D、-C(O)N(R^C)-(C₃-C₇亞環烷基)-OR^D、-N(R^C)C(O)N(R^C)-(C₂-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-N(R^C)C(O)N(R^C)-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-O-(C₃-C₇亞環烷基)-OR^D、-S-(C₃-C₇亞環烷基)-OR^D、-N(R^C)S(O)₂-(C₁-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-N(R^C)S(O)₂-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-S(O)₂N(R^C)-(C₂-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-S(O)₂N(R^C)-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-S(O)₂N(R^C)-(C₂-C₆亞烷基)-OR^D、-S(O)₂N(R^C)-(C₃-C₇亞環烷基)-OR^D、-N(R^C)S(O)₂-(C₂-C₆亞烷基)-OR^D、-N(R^C)S(O)₂-(C₃-C₇亞環烷基)-OR^D、-N(R^C)S(O)₂R^D、-(C₃-C₇雜環烷基)、(C₅-C₇雜環烷基)-(C₁-C₆烷基)、(C₅-C₇雜環烷基)(C₃-C₆環烷基)和(C₃-C₇雜環烷基)羰基，其中在上面列出的基團中的這樣的C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、-(C₁-C₆亞烷基)-、-(C₂-C₆亞烷基)-、-(C₃-C₇亞環烷基)-、-(C₃-C₇雜環烷基)、(C₅-C₇雜環烷基)-(C₁-C₆烷基)、(C₅-C₇雜環烷基)-(C₃-C₆環烷基)和(C₃-C₇雜環烷基)羰基部分中的任一個可以任選地被1個、2個或3個基團R²⁵取代，所述基團R²⁵獨立地選自：C₁-C₆烷基、(C₁-C₃)鹵代烷基、(C₁-C₄)羥基烷基、C₃-C₇環烷基、羥基和鹵代；

R^A和R^B在每次出現時獨立地是氫、C₁-C₆烷基或C₃-C₇環烷基，這樣的C₁-C₆烷基和C₃-C₇環烷基任選地被基團C₁-C₃烷基、C₃-C₇環烷基、-OR^D、-CN或鹵代取代；可替換地，R^A和R^B可以與它們所連接的氮原子一起形成5-11元飽和雜環單環或二環環系，所述環系任選地被一個或多個基團-OR^D、-CN、鹵代、C₁-C₆烷基或C₃-C₇環烷基取代，這樣的C₁-C₆烷基和C₃-C₇環烷基任選地被基團C₁-C₃烷基、C₃-C₇環烷基、-OR^D、-CN或鹵代取代；且所述5-11元飽和雜環單環或二環的環任選地含有為氧或氮的另外的雜原子，所述氮原子任選地被C₁-C₆烷基或C₃-C₆環烷基取代，其中這樣的C₁-C₆烷基或C₃-C₆環烷基中的任一個可以任選地被基團C₁-C₆烷基、C₃-C₇環烷基、-OR^D、-CN或鹵代取代；和/或R^A和R^B可以連接至與它們所連接的氮相連的基團的-(C₁-C₆亞烷基)-、-(C₂-C₆亞烷基)-或-(C₃-C₇亞環烷基)-部分的一個碳原子，以形成至多6個環原子的飽和環；

R^C在每次出現時獨立地是氫、C₁-C₆烷基或C₃-C₆環烷基，這樣的C₁-C₆烷基和C₃-C₆環烷基任選地被基團C₁-C₃烷基、-OR^D、-CN或鹵代取代；

R^D在每次出現時獨立地是氫、-CH₃或-C₂H₅；

R¹²和R¹³獨立地是氫、C₁-C₆烷基或鹵代；

A是具有5、6或7個環原子的二價亞環烷基殘基；所述亞環烷基環連接至W和Y，并且與苯環或與具有5或6個環原子的單環雜芳基環稠合，這樣的苯基或雜芳基環任選地被一個或兩個基團R²⁴取代；

R²⁴在每次出現時獨立地選自：C₁-C₆烷基、鹵素和氰基；

R²是式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的殘基：

其中

R¹⁴選自：-F、-CH₃、-C₂H₅、-CH₂OH、-CH₂OMe、-CF₂CF₃、-CH₂SCH₃、-SCH₃和-SC₂H₅；

R¹⁵和R¹⁶獨立地是-CH₃或-C₂H₅；

R¹⁷選自：孤電子對、氫、-CF₃、-NR^ER^F、-(C₃-C₇環烷基)、-(C₃-C₇雜環烷基)、芳基或雜芳基，其中這樣的-(C₃-C₇環烷基)、-(C₃-C₇雜環烷基)、芳基或雜芳基中的任一個可以任選地被基團C₁-C₆烷基、C₃-C₇環烷基或鹵代取代；或者

R¹⁷是通式(IV)的基團

其中

R²⁰選自：-F、-CH₃、-C₂H₅、-CH₂OH、-CH₂OMe、-CF₂CF₃、-CH₂SCH₃、-SCH₃和-SC₂H₅；

R²¹是-CH₃或-C₂H₅；

或者

如上定義的R²⁰和R²¹可以與它們所連接的碳原子一起形成飽和3-7元單環；

R^E和R^F各自獨立地是任選地被基團C₁-C₃烷基、-OR^G、-CN或鹵代取代的C₁-C₆烷基；可替換地，R^E和R^F可以與它們所連接的氮原子一起形成5-11元飽和單環或二環雜環環系，所述雜環環系任選地被一個或多個基團-OR^G、-CN、鹵代、C₁-C₆烷基或C₃-C₇環烷基取代，這樣的C₁-C₆烷基和C₃-C₇環烷基任選地被基團C₁-C₃烷基、C₃-C₇環烷基、-OR^G、-CN或鹵代取代；且所述5-11元飽和單環或二環雜環任選地含有為氧或氮的另外的雜原子，所述氮原子任選地被C₁-C₆烷基或C₃-C₆環烷基取代，其中這樣的C₁-C₆烷基或C₃-C₆環烷基中的任一個可以任選地被基團C₁-C₆烷基或C₃-C₇環烷基取代；

R^G是氫、-CH₃或-C₂H₅；

R¹⁸選自：孤電子對、氫、芳基、雜芳基、-(C₁-C₆烷基)、-(C₃-C₇環烷基)、-(C₃-C₇雜環烷基)、(C₅-C₇雜環烷基)-(C₁-C₆烷基)和(C₅-C₇雜環烷基)-(C₃-C₆環烷基)，其中這樣的芳基、雜芳基、-(C₁-C₆烷基)、-(C₃-C₇環烷基)、-(C₃-C₇雜環烷基)、(C₅-C₇雜環烷基)-(C₁-C₆烷基)和(C₅-C₇雜環烷基)-(C₃-C₆環烷基)中的任一個可以任選地被基團-CN、-OH、鹵代、-COOR^M、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、-O-(C₁-C₆烷基)、-O-(C₃-C₆環烷基)、-S-(C₁-C₆烷基)、-S-(C₃-C₆環烷基)、-NR^HR^J、-N(R^L)(C₂-C₆亞烷基)-NR^HR^J、-N(R^L)(C₃-C₇亞環烷基)-NR^HR^J、-(C₁-C₆亞烷基)-NR^HR^J、-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^HR^J、-O-(C₂-C₆亞烷基)-NR^HR^J、-O-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^HR^J、-S-(C₂-C₆亞烷基)-NR^HR^J、-S-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^HR^J、-N(R^L)C(O)-(C₁-C₆亞烷基)-NR^HR^J、-N(R^L)C(O)-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^HR^J、-C(O)N(R^L)-(C₂-C₆亞烷基)-NR^HR^J、-C(O)N(R^L)-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^HR^J、-C(O)N(R^L)-(C₂-C₆亞烷基)-OR^M、-C(O)N(R^L)-(C₃-C₇亞環烷基)-OR^M、-N(R^L)C(O)N(R^HR^J)、-C(O)N(R^HR^J)、-N(R^L)C(O)N(R^L)-(C₂-C₆亞烷基)-NR^HR^J、-N(R^L)C(O)N(R^L)-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^HR^J、-O-(C₂-C₆亞烷基)-OR^M、-O-(C₃-C₇亞環烷基)-OR^M、-S-(C₂-C₆亞烷基)-OR^M、-S-(C₃-C₇亞環烷基)-OR^M、-N(R^L)S(O)₂-(C₁-C₆亞烷基)-NR^HR^J、-N(R^L)S(O)₂-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^HR^J、-S(O)₂N(R^L)-(C₂-C₆亞烷基)-NR^HR^J、-S(O)₂N(R^L)-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^HR^J、-S(O)₂N(R^L)-(C₂-C₆亞烷基)-OR^M、-S(O)₂N(R^L)-(C₃-C₇亞環烷基)-OR^M、-N(R^L)S(O)₂-(C₂-C₆亞烷基)-OR^M、-N(R^L)S(O)₂-(C₃-C₇亞環烷基)-OR^M、-S(O)₂N(R^HR^J)、-N(R^L)S(O)₂R^L、-N(R^L)C(O)R^L、OR^L、SR^L、-(C₃-C₇雜環烷基)、(C₅-C₇雜環烷基)-(C₁-C₆烷基)和(C₅-C₇雜環烷基)-(C₃-C₆環烷基)取代，其中在上面列出的基團中的這樣的C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、-(C₁-C₆亞烷基)-、-(C₂-C₆亞烷基)-、-(C₃-C₇亞環烷基)-、-(C₃-C₇雜環烷基)、(C₅-C₇雜環烷基)-(C₁-C₆烷基)和(C₅-C₇雜環烷基)-(C₃-C₆環烷基)部分中的任一個可以任選地被基團C₁-C₆烷基、C₃-C₇環烷基、-OR^L或鹵代取代；

R^H和R^J在每次出現時獨立地是氫、C₁-C₆烷基或C₃-C₆環烷基，這樣的C₁-C₆烷基或C₃-C₆環烷基任選地被基團C₁-C₃烷基、-OR^M、CN或鹵代取代；

可替換地，R^H和R^J也可以與它們所連接的氮原子一起形成5-11元飽和單環或二環雜環環系，所述雜環環系任選地被一個或多個基團-OR^M、-CN、鹵代、C₁-C₆烷基或C₃-C₇環烷基取代，這樣的C₁-C₆烷基和C₃-C₇環烷基任選地被基團C₁-C₃烷基、C₃-C₇環烷基、-OR^M、CN或鹵代取代；且所述5-11元飽和單環或二環雜環任選地含有為氧或氮的另外的雜原子，所述氮原子任選地被C₁-C₆烷基或C₃-C₆環烷基取代，其中這樣的C₁-C₆烷基或C₃-C₆環烷基中的任一個可以任選地被基團C₁-C₆烷基、C₃-C₇環烷基、-OR^M、CN或鹵代取代；

和/或R^H和R^J可以連接至與它們所連接的氮相連的基團的-(C₁-C₆亞烷基)-、-(C₂-C₆亞烷基)-或-(C₃-C₇亞環烷基)-部分的一個碳原子上，以形成至多6個環原子的飽和環；

R^L在每次出現時獨立地是氫、C₁-C₆烷基或C₃-C₆環烷基，這樣的C₁-C₆烷基或C₃-C₆環烷基任選地被基團C₁-C₃烷基、-OR^M、-CN或鹵代取代；

R^M在每次出現時獨立地是氫、C₁-C₆烷基或C₃-C₆環烷基，這樣的C₁-C₆烷基或C₃-C₆環烷基任選地被基團羥基、-CN或鹵代取代；

z¹、z²、z³和z⁴獨立地選自：C、N、S、O、基團-CH-和基團-NH-，在這樣的組合中，得到的形成的環是芳族系統；

R¹⁹選自：氫、-CF₃、-NR^ER^F、-(C₃-C₇環烷基)、-(C₃-C₇雜環烷基)、芳基或雜芳基，其中這樣的-(C₃-C₇環烷基)、-(C₃-C₇雜環烷基)、芳基或雜芳基中的任一個可以任選地被基團C₁-C₆烷基、C₃-C₇環烷基或鹵代取代；或者

R¹⁹是通式(V)的基團

其中R²⁰、R²¹、R^E和R^F如上面所定義；

T是-N＝或-CR²³＝；

R²³是H、鹵代、-CH₃或-CN；

R²²是H、鹵代、-CH₃或-CN；

q是0、1、2或3；

前提條件是，當Y是基團-O(CR³R⁴)_n-，n是1，且R¹⁰是-NR^AR^B、-N(R^C)C(O)-(C₁-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-N(R^C)C(O)-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B、-N(R^C)C(O)N(R^AR^B)、-N(R^C)C(O)N(R^C)-(C₂-C₆亞烷基)-NR^AR^B、-N(R^C)C(O)N(R^C)-(C₃-C₇亞環烷基)-NR^AR^B或-N(R^C)C(O)R^C時，則X₁是氮。