[發明專利]作為酪氨酸激酶抑制劑的新咪唑并吡啶衍生物

無效

• 申請號: 201280064532.0
• 申請日: 2012-12-27
• 公開（公告）號: CN104024243A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發明（設計）人: 李庚翊;沈載義;金鎬碩;河泰曦;徐貴賢
• 申請（專利權）人: 韓美藥品株式會社
• 主分類號: C07D401/10
• 分類號: C07D401/10;C07D401/12;A61K31/4439;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;陳九洲

技術領域

本發明涉及具有不可逆的酪氨酸激酶抑制活性的新咪唑并吡啶衍生物，以及包含作為活性成分的所述新咪唑并吡啶衍生物的藥物組合物。

背景技術

蛋白激酶是通過借助磷酸化向其他蛋白質上的特定殘基上化學地添加磷酸基來修飾所述蛋白質的酶。人類基因組包含約500個蛋白激酶基因，其占全部人基因的約2％。一般來說，可根據其底物將蛋白激酶分成3類：使絲氨酸和/或蘇氨酸殘基磷酸化的絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶、使酪氨酸殘基磷酸化的酪氨酸特異性蛋白激酶、以及使酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化的蛋白激酶。蛋白激酶在介導響應于多種細胞外的刺激由細胞表面到細胞核的信號轉導中具有關鍵作用。其調節多種生理和病理的細胞現象，包括細胞分裂、增殖、分化、凋亡、細胞遷移、致有絲分裂等，因此其與多種疾病密切相關。這樣的激酶相關疾病的實例是：自身免疫病，例如特應性皮炎、哮喘、類風濕性關節炎、克隆病(Crohn’s?disease)、銀屑病、克魯宗綜合征(Crouzon?syndrome)、軟骨發育不全和致死性發育不良；癌癥，例如前列腺癌、結直腸癌、乳腺癌、腦癌和喉癌、白血病和淋巴瘤；糖尿病；再狹窄(restenosis)；動脈粥樣硬化；腎和肝纖維化；骨髓增生性疾病和淋巴增生性疾病；以及眼病。已知這些疾病直接或間接地由激酶調節機制的中斷造成，例如激酶的突變、過表達或異常活化，影響上游或下游信號傳導的生長因子或細胞因子的過量產生或不足量產生。因此，預期可通過選擇性地對激酶的機制進行抑制來預防或治療這樣的疾病，因此在藥物和化學領域已經進行了多種嘗試來發現有效的蛋白激酶抑制劑。

同時，炎癥是諸如類風濕性關節炎等疾病的病因。盡管最近發現了生物學治療，但仍已經進行了持續的嘗試以開發治療炎癥的有效藥物。已經發現支持T細胞(或T淋巴細胞)和B細胞(或B淋巴細胞)對炎性疾病、自身免疫病、增殖性疾病或過度增殖性疾病和/或免疫介導的疾病的發作具有重要作用的多個證據。

這樣的T細胞通過經由位于細胞表面上的T細胞受體(TCR)接收來自抗原遞呈細胞的信號來介導信號轉導，這激活多種激酶，例如Janus激酶(JAK)，從而將信號傳達至效應器。就這一點而言，可通過造血細胞因子和干擾素激活JAK蛋白(如酪氨酸激酶)，并且該過程可調節轉錄調節因子STAT蛋白的激活。基于抑制(或促進)JAK/STAT途徑的治療可能性可在免疫調節領域提供潛在的藥物。

在4種JAK蛋白中，認為JAK3與炎癥相關，因為其僅在T細胞中表達并被IL-2激活。與參與造血活動和紅血球內穩態的JAK2或可在不同種類的組織中表達的JAK1不同，JAK3主要在淋巴細胞中表達，并且通過使用多種細胞因子(包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15等)在信號傳導中發揮非常重要的作用，因此，JAK3在副作用方面正在受到關注(Flanagan等，Journal?of?Medicinal?Chemistry，53，8468，2010)。根據動物研究，JAK3不僅在B細胞和T細胞的成熟中具有重要作用，而且還在維持T細胞的功能中具有重要作用。因此，JAK抑制劑(特別是JAK3抑制劑)可用于治療自身免疫病，例如類風濕性關節炎、銀屑病、特應性皮炎、狼瘡、多發性硬化、I型糖尿病和糖尿病并發癥、癌癥、哮喘、甲狀腺自身免疫病、潰瘍性結腸炎、克隆病、阿爾茨海默病(Alzheimer’s?disease)、白血病等，以及需要免疫抑制的多種病癥，例如同種異體移植排斥和異種移植(Pesu?M，Laurence?A，Kishore?N，等，Immunol.Rev，223，132，2008.；Kawahara?A，Minami?Y，Miyazaki?T，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92，8724，1995；Nosaka?T，van?Deursen?JMA，Tripp?RA等，Science，270，800，1995；Papageorgiou?AC，Wikman?LEK.，等，Trends?Pharm.Sci.，25，558，2004)。

同時，酪氨酸蛋白激酶(Bruton’s?tyrosine?kinase，BTK)是TEC激酶家族的一種，其在B細胞的激活和信號轉導中具有重要作用。1993年，發現BTK中的突變與主要B細胞免疫缺陷、X連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)和小鼠X連鎖免疫缺陷(XID)有關。