[發(fā)明專利]作為GPBAR1受體調(diào)節(jié)劑的新型取代的咪唑并嘧啶

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280064135.3
• 申請日: 2012-10-15
• 公開（公告）號: CN104024260A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 海坦亞·杜特;維賈伊·喬泰瓦利;拉梅什·錢德拉·古普塔;薩默爾·加爾薩西;達(dá)溫德·圖利;沙伊萊什·德什潘德;阿妮塔·喬杜里;希塔爾庫馬爾·桑巴德
• 申請（專利權(quán)）人: 托倫特藥物有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P3/00;A61P9/00
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 余剛;張英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及式(I)的新型取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶化合物，它們的藥用鹽和它們的同分異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶形物、水合物和溶劑化物。本發(fā)明還包括所述化合物的藥用組合物以及制備所述組合物的方法。本發(fā)明還涉及上述化合物在制備用作藥劑的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

糖尿病是其中由于胰島素分泌不足以控制血糖和/或?qū)σ葝u素的響應(yīng)不足(胰島素抵抗)所引起的血糖水平升高的臨床病況。由于與統(tǒng)稱為代謝綜合征的一系列疾病(包括葡萄糖不耐受、胰島素抵抗、肥胖癥、血脂異常和高血壓)有關(guān)，II型糖尿病(NIDDM)對全球健康的威脅不斷提高。全球研究的數(shù)據(jù)顯示2011年患有糖尿病的人數(shù)已達(dá)到令人吃驚的3.66億，并且460萬死于糖尿病(International?Diabetes?Federation,Sept,2011)。肥胖癥是與糖尿病有關(guān)的常見代謝綜合征，它是造成可預(yù)防死亡的第二主要原因，它由導(dǎo)致能量攝取和能量消耗之間不平衡的遺傳、行為和環(huán)境因素的復(fù)雜相互作用所造成。已明確報道患有代謝綜合征的患者對冠心病和中風(fēng)具有更高的風(fēng)險(Grundy等人，Circulation,112:2735,2005)。

目前，以從第一水平的單獨或與治療劑組合的飲食和/或鍛煉療法開始至胰島素注射的幾種水平治療II型糖尿病和肥胖癥。

如顯示發(fā)病率和并發(fā)癥提高的數(shù)字所表明的，已證明可用的療法不足以滿足目前對糖尿病、肥胖癥及相關(guān)代謝病癥的治療的需要。因此，需要可以治療原發(fā)病況(如糖尿病和肥胖癥)并且降低相關(guān)并發(fā)癥(如代謝綜合征)風(fēng)險的更好的治療方法。

膽汁酸在飲食脂質(zhì)的吸收和膽固醇分解代謝中起到重要作用。近年來，膽汁酸作為信號分子的重要作用已顯現(xiàn)出來，從而可以激活膽汁酸受體以引發(fā)信號通路并調(diào)節(jié)基因表達(dá)。膽汁酸是包括法尼醇X受體(FXR)和TGR5(Gpbar1)在內(nèi)的多種受體的配體。通過激活這些受體，膽汁酸可以調(diào)節(jié)其自身合成、儲存、肝腸循環(huán)以及甘油三酯、膽固醇、能量和葡萄糖的體內(nèi)平衡(homeostasis)。

TGR5，在文獻(xiàn)中稱為Gpbar1、GPR131或BG37，其被鑒別為響應(yīng)于膽汁酸的G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)(Kawamata等人，JBC2003,278,9435)。TGR5是普遍表達(dá)的，但其表達(dá)水平在不同組織中是不同的，其中在肝、腸、棕色脂肪組織和脾中的表達(dá)較高。Watanabe(Nature2006,439,7075)顯示向小鼠施用膽汁酸提高棕色脂肪組織中的能量消耗，預(yù)防肥胖癥和胰島素抵抗。膽汁酸結(jié)合至TGR5并誘導(dǎo)甲狀腺激素激活酶2型碘化甲狀腺原氨酸脫碘酶(thyroid?hormone?activating?enzyme?type?2idothyronine?deiodinase)(D2)，其將局部可用的甲狀腺素(T4)轉(zhuǎn)化為三碘化甲狀腺氨酸(T3)，從而導(dǎo)致能量消耗提高，但不會導(dǎo)致循環(huán)甲狀腺激素水平變化(Trends?in?pharmacological?sciences,30,11,2009570-580)。

除了TGR5參與能量體內(nèi)平衡外，還已報道膜受體的膽汁酸激活促進(jìn)鼠腸內(nèi)分泌細(xì)胞系中高血糖素樣肽1(GLP-1)的產(chǎn)生(Katsuma等人，BBRC2005,329,386-390)。GLP-1在人中以葡萄糖依賴性方式刺激胰島素釋放。研究還表明GLP-1是正常葡萄糖體內(nèi)平衡所必需的。另外，GLP-1可以在糖尿病和肥胖癥中發(fā)揮幾種作用，其包括1)提高葡萄糖處理，2)抑制葡萄糖產(chǎn)生，3)減少胃排空和4)減少食物攝入以及體重減輕。