[發(fā)明專利]曲伏前列素的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201280063528.2 | 申請日： | 2012-12-10 |
| 公開（公告）號： | CN103998423A | 公開（公告）日： | 2014-08-20 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | Z.卡多斯;T.基斯;I.拉茲洛菲;I.霍托巴格伊;Z.比肖夫;A.伯蒂斯;G.哈瓦西 | 申請（專利權(quán)）人： | 奇諾因藥物和化學(xué)工廠私人有限公司 |
| 主分類號： | C07C405/00 | 分類號： | C07C405/00;C07D307/935 |
| 代理公司： | 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105 | 代理人： | 張文輝 |
| 地址： | 匈牙利*** | 國省代碼： | 匈牙利;HU |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 前列 制備 方法 | ||
本發(fā)明涉及一種用于制備曲伏前列素的新方法。
式(I)的曲伏前列素
是一種已知的前列腺素衍生物用于治療青光眼及高眼壓(US5510383)。
曲伏前列素的制備方法公開在例如EP2143712、WO2011/046569、WO2011/055377中。
根據(jù)EP2143712的方法顯示在圖1中。
烯酮→烯醇還原的立體選擇性是88.7％(實施例10)。
根據(jù)公開在WO2011/046569中的方法，15-epi雜質(zhì)是借由用叔丁基-二甲基硅烷基(TBDMS)保護(hù)二醇的OH-基，并將如此所得經(jīng)保護(hù)的二醇結(jié)晶化而脫除。
在根據(jù)WO2011/055377的方法中，烯酮→烯醇轉(zhuǎn)化是用N,N-二乙基苯胺-硼烷復(fù)合物作為還原劑，在Corey催化劑(CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine))存在下進(jìn)行。產(chǎn)物借由制備級HPLC純化。整體產(chǎn)量是7％。
我們旨在尋找一種具有更高立體選擇性及更佳產(chǎn)量的方法。
本發(fā)明的目的是制備式(I)的曲伏前列素
其經(jīng)由立體選擇性還原式(II)化合物，
還原所得的式(III)化合物的內(nèi)酯基，
脫除如此所得的式(IV)化合物的對苯基苯甲酰基保護(hù)基，
借由Wittig反應(yīng)將所得的式(V)三醇
轉(zhuǎn)化成式(VI)的酸
隨后對其進(jìn)行酯化。
式(II)的起始化合物的制備可例如借由將式(XII)的PPB-Corey-內(nèi)酯
氧化成醛，其隨后在HWE反應(yīng)中用式(XIII)的磷酸酯
在無水介質(zhì)中，在固體氫氧化鉀存在下，轉(zhuǎn)化成式(II)化合物。
根據(jù)本發(fā)明方法的一個實施方案，該P(yáng)PB-Corey-內(nèi)酯是在Pfitzner-Moffatt反應(yīng)條件下氧化成醛(Pfitzner,K.E.,Moffatt?J.G.；J.Am.Chem.Soc.1963,85,3027)，隨后藉助Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反應(yīng)(Wadsworth,W.；Org.React.,1977,25,73)-經(jīng)由使用適當(dāng)?shù)牧姿狨?在無水條件下，在固體氫氧化鉀存在下，建立下層鏈。對于磷酸酯的去質(zhì)子化-替代使用普遍陳述的氫化鈉、叔丁醇鉀、碳酸鋰、DBU、鋰-或鎂鹵化物、三乙胺、六甲基二硅氮烷鉀(KHMDS)或冠醚基質(zhì)-我們使用經(jīng)濟(jì)且可以在工業(yè)規(guī)模下安全使用的氫氧化鉀。
該HWE反應(yīng)是在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，在40-(-50)℃的溫度范圍，在(-10)℃較佳，借由使用芳族烴例如甲苯或醚例如四氫呋喃、甲基四氫呋喃、環(huán)戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、二異丙基醚、乙醚或其混合物作為溶劑而進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明方法的另一個實施方案，式(II)化合物的選擇性還原是使用硼烷型還原劑達(dá)成。
關(guān)于硼烷型還原劑，可以使用硼烷-二甲基硫、(-)-B-二異松蒎基氯硼烷(DIP-Cl)、兒茶酚硼烷，尤其是兒茶酚硼烷。根據(jù)本發(fā)明方法的另一個實施方案，式(II)化合物的還原是在手性催化劑存在下進(jìn)行。關(guān)于手性催化劑，可以使用CBS-噁唑硼烷。該反應(yīng)是在有機(jī)溶劑存在下，在(10℃)至(-80℃)的溫度范圍進(jìn)行，在(-10℃)至(-20℃)較佳。關(guān)于溶劑，可以使用甲苯、己烷、庚烷、戊烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、環(huán)戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、二異丙基醚、乙醚或其混合物，其中包括使用甲苯-四氫呋喃混合物。
所得的式(III)化合物是借由結(jié)晶法純化，其中不要的異構(gòu)體的量是以顯著方式降低。式(III)化合物的結(jié)晶形式先前尚未得知，其是一種新穎的形式。結(jié)晶是在極性或非極性溶劑或在其混合物中進(jìn)行。
在根據(jù)本發(fā)明方法的一個實施方案中，結(jié)晶是在(-20)至70℃進(jìn)行，此方法是將物質(zhì)溶解在回流溫度的醇中，并借由逐漸冷卻而結(jié)晶。然后將晶體過濾，清洗并干燥。
式(III)化合物的還原可以用二異丁基-氫化鋁(DIBAL-H)進(jìn)行。關(guān)于溶劑，可以使用惰性非質(zhì)子溶劑例如THF、甲苯、己烷、及庚烷。該反應(yīng)是在(-80℃)至(-50℃)的溫度進(jìn)行，尤其是(-80℃)至(-70℃)。
DIBAL-H還原的產(chǎn)物，式(IV)中間體，是一新穎的化合物。
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