[發(fā)明專利]用于降低氣道高反應(yīng)的方法和藥物組合物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201280062394.2
• 申請(qǐng)日: 2012-11-22
• 公開（公告）號(hào): CN103998466A
• 公開（公告）日: 2014-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: Y·埃羅;E·達(dá)隆諾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 國(guó)家醫(yī)療保健研究所;斯特拉斯堡大學(xué);國(guó)家科學(xué)研究中心
• 主分類號(hào): C07K16/24
• 分類號(hào): C07K16/24
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 孟凡宏;謝燕軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于降低有需要的受試者中的氣道高反應(yīng)的方法和藥物組合物。

背景技術(shù)

氣道高反應(yīng)(“AHR”)是許多氣道疾病的典型特征，其由使氣道響應(yīng)于刺激而太容易變窄和/或過分變窄的氣道異常組成。與各種病癥相關(guān)的呼吸道疾病在一般群體中非常常見。特別在哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中觀察到氣道高反應(yīng)。

哮喘是工業(yè)化國(guó)家中最常見的疾病之一。哮喘是一種特征在于氣道的可變的、在許多情況下可逆性阻塞的病癥。該過程與肺炎癥相關(guān)，并且在一些情況下與肺過敏相關(guān)。許多受試者具有被稱為“哮喘發(fā)作”的急性發(fā)作，而其他受試者患有慢性病癥。所有哮喘患者具有一組癥狀，所述癥狀是該病癥所特有的：發(fā)作性支氣管收縮、肺炎癥和降低的肺表面活性物質(zhì)。現(xiàn)有支氣管擴(kuò)張劑和抗炎藥是目前可商購(gòu)的并且開處方用于治療哮喘。更重要地，可用于治療哮喘的大多數(shù)藥物在小部分受試者中幾乎無效。

COPD的特征在于通常由慢性支氣管炎、肺氣腫或兩者引起的氣流阻塞。通常，氣道阻塞是不完全可逆的，但10-20％的受試者在治療下的確表現(xiàn)出一些氣道阻塞的改善。在慢性支氣管炎中，氣道阻塞由異常氣道粘液的長(zhǎng)期和過量分泌、炎癥、支氣管痙攣和感染所導(dǎo)致。目前幾乎沒有可用的治療來緩減COPD的癥狀、防止惡化、保持最佳肺功能、并改善每日生活活動(dòng)和生活質(zhì)量。許多受試者將在其余生長(zhǎng)期使用藥物，其中在惡化過程中需要增加劑量和額外藥物。目前為COPD受試者開處方的藥物包括：速效-β2-受體激動(dòng)劑、抗膽堿能支氣管擴(kuò)張劑、長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑、抗生素和祛痰藥。在目前可用的COPD治療中，從抗膽堿能藥物、β2腎上腺素受體激動(dòng)劑和口服類固醇的施用開始，在其進(jìn)展后發(fā)現(xiàn)短期得益，但非長(zhǎng)期效果。短效和長(zhǎng)效吸入的β2腎上腺素能激動(dòng)劑實(shí)現(xiàn)短期支氣管擴(kuò)張，并且在COPD受試者中提供一些癥狀緩解，但沒有顯示對(duì)疾病進(jìn)展的任何有意義的保持效果。

因此，存在對(duì)于管理氣道疾病諸如哮喘或COPD中氣道高反應(yīng)性中的額外治療選項(xiàng)的需要。

S100B是S100蛋白家族的成員。S100蛋白是脊椎動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的低分子量蛋白，其特征在于螺旋-環(huán)螺旋(“EF手型”)構(gòu)型的兩個(gè)鈣結(jié)合位點(diǎn)。存在至少21種不同類型的S100蛋白。該名稱源自以下事實(shí)：該蛋白在中性pH的硫酸銨中100％可溶。S100B是作為由兩個(gè)β亞基組成的同源二聚體存在的分子量為12kDa的酸性蛋白。兩種單體以雙重旋轉(zhuǎn)軸設(shè)置，并且通過二硫鍵保持在一起。S100B已經(jīng)被鑒定為鈣結(jié)合蛋白，其在橫紋肌和骨骼肌收縮中起作用，但其在氣道高反應(yīng)中的作用尚未研究。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及選自抗S100B抗體、抗S100B適配子或S100B基因表達(dá)抑制劑的試劑用于降低有需要的受試者中的氣道高反應(yīng)的方法中。本發(fā)明還涉及用于確定受試者是否處于患有或發(fā)展氣道高反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的方法，包括測(cè)定從所述受試者獲得的生物樣品中S100B蛋白的水平。

發(fā)明詳述

支氣管過度活躍是平滑細(xì)胞肌收縮的體征，導(dǎo)致氣道收縮和呼吸困難。在急性肺損傷和過敏性哮喘的小鼠模型中，反應(yīng)性由細(xì)菌或過敏衍生物誘導(dǎo)。本發(fā)明人已經(jīng)在兩種呼吸攻擊的模型中解決了S100b(RAGE/AGER途徑的配體)在氣道反應(yīng)中的貢獻(xiàn)。氣道刺激后，S100b在肺中表達(dá)，其動(dòng)力學(xué)概況類似于促炎細(xì)胞因子。缺乏S100b的小鼠表現(xiàn)出降低的LPS誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)，對(duì)細(xì)胞募集或?qū)NF-α和IL-6促炎細(xì)胞因子的分泌沒有影響。類似地，在LPS攻擊和過敏性哮喘的OVA敏化模型中，中和抗體治療消除了支氣管反應(yīng)性。LPS攻擊后，表達(dá)S100b的細(xì)胞在支氣管中的上氣道上皮細(xì)胞和肌肉細(xì)胞附近聚集，表明S100b在氣道高反應(yīng)性過程中在控制細(xì)胞重塑的動(dòng)力學(xué)中的潛在作用。這些觀察結(jié)果強(qiáng)調(diào)了調(diào)節(jié)支氣管過度活躍的級(jí)聯(lián)上游的S100b，并顯示S100b阻斷作為用于呼吸疾病包括急性肺損傷和哮喘的潛在治療策略。

因此，本發(fā)明涉及選自抗S100B抗體、抗S100B適配子或S100B基因表達(dá)抑制劑的試劑用于降低有需要的受試者中的氣道高反應(yīng)(AHR)的方法中。

值得提及的是，本發(fā)明的試劑能夠降低AHR，而不改變炎癥反應(yīng)(參見實(shí)施例1)。