[發明專利]用于治療表達EGFR和N?羥乙酰GM3神經節苷脂(NeuGcGM3)的腫瘤的藥物組合物

有效

• 申請號: 201280062315.8
• 申請日: 2012-12-04
• 公開（公告）號: CN103998098B
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發明（設計）人: A·岡薩雷斯帕羅莫;A·卡爾佩勒茲;K·萊昂蒙松;R·布蘭克桑塔納;M·D·C·巴魯索阿爾瓦雷茲;A·E·馬思亞斯阿布拉哈姆;J·E·蒙特羅卡西米洛
• 申請（專利權）人: 分子免疫中心
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K39/00;C07K16/28;C07K16/42;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038
• 代理人: 傅宇昌

技術領域

本發明涉及人類醫學領域，特別是涉及過表達EGFR和N-羥乙酰GM3神經節苷脂(NeuGcGM3)的腫瘤的治療。

現有技術

表皮生長因子受體(EGFR)是在目前的臨床評價中最常使用的分子靶之一。該分子在各種各樣的人上皮組織中過表達(Yarden,Y.和Sliwkowski M.X.,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2001,2:127-137)。在用于抑制EGF受體功能的療法中兩種治療最常被使用：通過單克隆抗體(MAb)進行的中和以及抑制酪氨酸激酶活性的小分子(TKI，酪氨酸激酶抑制劑)(Ciardiello,F.和Tortora G.,N.Engl.J.Med.2008,358:1160-1174)。雖然還已證明使用VSSP作為佐劑的具有EGFR的細胞外結構域的疫苗在路易斯肺癌的鼠類模型中產生抗轉移效應(Sánchez Ramírez B.等人,Int.J.Cancer.2006,119:2190-2199)。用抗-EGFR的單克隆抗體進行的治療導致了通過中斷致癌信號而引起的腫瘤消退和由Fc受體介導的先天免疫應答機制的誘導(Martinelli,E.等人,Clin.Exp.Immunol.2009,158:1-9)。

已經產生了數種針對人EGFR的單克隆抗體，其中包括西妥昔單抗(Garrett CR和Eng C.,Expert Opin Biol Ther.2011,11:7,937-49)和尼妥珠單抗(Mateo C,Immunotechnology1997,3:71-81)。在過表達EGFR的各種不同腫瘤的療法中，已經描述了尼妥珠單抗的抗腫瘤效應(Crombet T等人,Cancer Biol Therapy.2006,5:375-379)，或者與其他治療相聯合(Crombet T等人,J Clin Oncol.2004,22:1646-1654；Zhao KL等人,Invest New Drugs.2011年9月8日在線預先發表)。另一方面，針對鼠類EGFR而產生的單克隆抗體7A7在路易斯肺癌的治療中顯示出通過T細胞介導的抗腫瘤效應(Garrido G.等人,Cancer Immunol Immunother.2007,56:1701-1710)。

另一個最多地被研究的靶是神經節苷脂，其是在其結構中包含唾液酸的鞘糖脂。這些分子存在于正常組織中并且在腫瘤組織中過表達(Zhang S等人,Int J Cancer73:42-49,1997)。存在兩種形式的唾液酸：N-乙酰化的和N-羥乙酰化的，后者已在人腫瘤中作了描述(Malykh Y N.等人,Biochimie.2001,83:7623-634)，以神經節苷脂的形式(Kawai T.等人,1991Cancer.Res.(51)1242-1246)和以N-羥乙酰化的糖蛋白的形式(Devine P.L.等人,Cancer Research,1991,51:21,5826-5836)。由于這個原因，已經在大量的惡性腫瘤中鑒定出這些分子，從而使其成為用于癌癥療法的有吸引力的靶。特別地，NeuGcGM3神經節苷脂特異地被單克隆抗體14F7所識別(Carr A.等人,Hybridoma,2000,19:3,241-247)。已經通過數種方法在各種不同的腫瘤中鑒定出該神經節苷脂(Blanco R.等人,ISRN Pathology.2011,Article ID953803,10pag.；Marquina等人,Cancer Research.1996,56:22,5165-5171)。