[發明專利]生長激素片段的用途

有效

• 申請號: 201280060658.0
• 申請日: 2012-12-07
• 公開（公告）號: CN103987402B
• 公開（公告）日: 2019-06-18
• 發明（設計）人: D·肯利
• 申請（專利權）人: 麥特保利藥業有限公司
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61P19/02;A61P19/04;A61P21/06
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 趙蓉民;張全信

本發明提供了用于治療其中施用生長激素是有利的病況的方法，所述方法用于治療骨關節炎，用于增加軟骨細胞、蛋白聚糖或膠原產生或品質或修復或促進軟骨組織形成或修復，用于促進或改善肌肉、韌帶或肌腱質量、修復、形成或功能，或用于治療肌肉或結締組織的炎性疾病、創傷病或遺傳疾病，其包括向對象施用有效量的肽，所述肽包括來自生長激素的羧基末端序列并且不包括生長激素的IGF?1結構域。也提供治療涉及不充足的功能軟骨細胞或不充足的功能軟骨組織的病況的方法，所述方法包括向需要其的對象施用肽，所述肽包括來自生長激素的羧基末端序列并且不包括負責IGF?1產生的生長激素的結構域。

技術領域

本發明涉及生長激素的肽片段的用途，以治療通過生長激素可治療的病況，而沒有與使用生長激素相關的副作用。

背景技術

在該說明書中引用的包括任何專利或專利申請的所有參考文獻通過引用并入此處以使能夠完全理解本發明。然而，在澳大利亞或任何其它國家，這些參考不應理解為構成任何這些文件形成本領域一般常識的部分的認可。參考文獻的討論陳述了其作者所宣稱的，并且本申請人保留質疑所引用文件的準確性和相關性的權利。

促生長素或生長激素(GH)是在兒童和年輕成人中由腦垂體以每天0.5mg至0.8mg的量產生的有力的合成代謝激素。其產生隨著年齡快速減少。

人生長激素(hGH)具有許多代謝作用，其最顯著的是其合成代謝作用。hGH增加氨基酸至細胞的流入并且減少流出。隨著總蛋白質合成和新組織生長，細胞增殖加強。hGH也通過肝臟刺激胰島素樣生長因子-1(IGF-1)產生，并且由于IGF-1的作用刺激以hGH可見的合成代謝。另外，已知由于IGF-1活性，hGH加速核酸翻譯和轉錄、增加氮潴留、增加蛋白質合成、降低皮質醇受體活性、增加脂肪至脂肪酸的水解、增加用于燃料的脂肪氧化從而減少脂肪儲存、增加代謝率、引起初始液體潴留、產生通常導致高血糖的胰島素抗性并增加胰島素需求。

hGH的主要形式是分子量為22千道爾頓的球狀蛋白，其由191個氨基酸殘基的單鏈組成，其通過2個二硫鍵與在殘基182和189之間的羧基末端處的小環折疊。結晶學研究顯示hGH含有四個反平行α-螺旋，其排列為左旋的、緊密包裝的螺旋束。通常接受的觀點是在hGH分子內有負責激素的特定代謝作用的分開的功能域。氨基末端識別為負責IGF-1分泌并且因此負責hGH的胰島素樣作用的功能域(Ng(1990)New Antidiabetic Drugs,197-205頁)。羧基末端識別為hGH的脂解域(Ng F M等，(2000)J.Mol.Endocrin.25,287-298)。

hGH在細胞和器官生長的調節和不同的衰老階段的生理學功能中充當關鍵激素。例如，hGH的過量產生導致兒童的巨人癥和成人的肢端肥大癥，而產量不足導致兒童的侏儒癥和慢性腎功能不全。在成人中，hGH缺乏可影響蛋白質、碳水化合物、脂質、礦物質和結締組織的代謝處理，并且可導致肌肉、骨或皮膚萎縮。特征在于生長失敗的其他hGH缺乏不適包括普拉德-威利綜合征(Prader-Willi syndrome)、子宮內生長遲緩，和例如在化學療法期間和在AIDS的治療中的分解代謝狀態。

許多科學研究確認成人中的生長激素治療改進人體成分(增加肌肉質量和減少脂肪)、骨密度、肌肉力量、心血管參數(即LDL膽固醇的減少)和生活質量。晚期獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)通常伴隨肌肉消瘦(“AIDS萎縮”)并且hGH已顯示改善該病況。hGH已經指出通過減少損傷后早期蛋白質分解量促進大面積燒傷愈合。由于hGH促進脂分解和減少蛋白水解，hGH已經用作肥胖癥的熱量限制的輔助物(adjunct)。數個研究已表明接受hGH替代物的缺乏hGH的患者的運動功能和心臟功能的改進。這些患者在自行車測力法(cycleergometry)期間顯示增加的氧吸收和動力輸出，這與增加的骨骼肌質量和改進的心臟功能相關。

廣泛接受的是hGH的合成代謝效果經IGF-1的分泌介導。提高的IGF-1可導致減少的胰島素敏感性、增加的高血糖發作、液體潴留、糖尿病、肢端肥大癥和一些癌癥。所以，hGH的臨床應用目前是受限的。