[發明專利]癌性貧血改善/預防劑

在審

• 申請號: 201280060371.8
• 申請日: 2012-10-05
• 公開（公告）號: CN103974702A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 田中徹;中島元夫;安部史紀;河田聰史;高橋究
• 申請（專利權）人: 思佰益藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/197
• 分類號: A61K31/197;A61K31/28;A61K33/06;A61K33/24;A61K33/26;A61K33/30;A61K33/34;A61P7/06;A61P43/00
• 代理公司: 北京市磐華律師事務所 11336
• 代理人: 董巍;謝栒

技術領域

本發明有關癌性貧血的改善及/或預防劑，更具體而言，本發明有關包含5-氨基乙酰丙酸(ALA)或者其衍生物或它們的鹽的癌性貧血的改善及/或預防劑。

背景技術

“癌性貧血”系是指癌癥患者特有的貧血，已知其為一種迥然不同于一般所知的缺鐵性貧血或腎性貧血的貧血。已知雖程度有別，但罹患癌癥的人中高達八成患有癌性貧血，且隨著癌癥的進行，貧血癥狀會惡化、或者利用抗癌藥或放射線治療會進一步促進貧血。由于癌性貧血會大幅降低癌癥患者的生活品質，因此已經成為嚴重的問題。

被認為是癌性貧血的，其中已知有由癌癥部位出血引起的缺鐵性貧血的實例，但此為極小的部分，大部分癌性貧血的原因仍是未知的。根據大內等人所述，其提出所謂“癌癥會分泌促貧血因子(anemia inducing factor)并溶解紅細胞”的機制并已進行研究，但仍未能斷定促貧血因子是什么(例如參照非專利文獻1)。

一方面，盡管缺鐵性貧血大多可由施用鐵劑而緩解，但鐵劑極少對癌性貧血顯示出效果，且因鐵會促進癌癥發展，一般很少對癌性貧血使用鐵劑。

另一方面，已知腎性貧血其原因在于作為可促進分化成紅細胞的造血因子的紅細胞生成素的產量降低。刺激紅細胞生成素及其衍生物、紅細胞生成素受體的化合物等已經被開發并被實際應用。然而，在一般的癌性貧血患者當中，由于還未知有發生紅細胞生成素濃度下降的實例，因此認為腎性貧血與癌性貧血是完全不同的原因所致。

盡管如此，仍已進行了許多以對癥療法對癌性貧血使用紅細胞生成素的嘗試。然而，對于一部分因抗癌藥物或放射線治療而惡化的癌性貧血雖可些微看出貧血的改善，但因施用組相比于安慰劑組其生存率較低，美國方面的許可被取消，在日本的批準亦被拒絕。已報道根據試驗結果的分析，施用組其血栓癥或血管系統障礙的發生率高，且會促進腫瘤的惡化(例如參照非專利文獻2)。

因此，在癌性貧血的治療方面，作為對癥療法進行輸血，但輸血亦有各種感染癥的風險或鐵過剩的問題。而且，由于費用高且血液供給有限，亟需開發癌性貧血的改善劑及預防劑。

【現有技術文獻】

【非專利文獻】

【非專利文獻1】日消外會志11(11)885-896,1978

【非專利文獻2】New Current22(18)7-8,2011

發明內容

【發明所要解決的問題】

本發明的目的在于提供不會促進癌癥的進行、可提升癌性貧血患者的生活品質的有用于癌性貧血的改善或預防的貧血改善及/或預防劑。

【用以解決問題的手段】

本發明的發明人等在針對貧血整體仔細調查研究了現有的研究或治療劑相關的大量資料后，進一步對癌性貧血與其他類型的貧血的差異進行研究，得出所謂“造成癌癥患者貧血的主要原因并非為造血因子或鐵”的結論。因此，便著手進行除造血因子以外的可改善及/或預防癌性貧血的化合物的篩選，經反復進行研究，結果發現，出乎預料的是ALA有癌性貧血改善效果。

在癌癥等的診斷或治療領域中，ALA被廣泛使用于光動力學治療(PDT)或光動力學診斷(PDD,Photo Dynamic Diagnosis)。已知ALA雖為血紅素系化合物的共同前體，但在癌細胞中，即使施用ALA亦不會生成血紅素，而是累積作為血紅素系化合物的前體的原卟啉IX(PPIX)。對累積的PPIX照射光時會產生熒光，由此可進行PDD，而在氧存在下則會產生活性氧，由此可進行PDT。由于癌性貧血特異于癌癥患者，所以想到ALA與PDT或PDD效果的關系，但本發明中不需要光照射。

如上所述，在癌細胞中血紅素并非由ALA生成，但因血紅素為紅細胞的重要構成要素，若為造血細胞癌時，即使添加ALA亦無法進行造血。然而，對于造血細胞癌以外的癌癥患者亦可見到癌性貧血，因此難以認為“在癌化造血細胞中，血紅素不是ALA生成，是直接造成癌性貧血的原因”。

關于貧血與ALA的關系，已知ALA對于仔豬的貧血防止是有效的(參照日本專利第4754731號公報)。已報道仔豬的貧血是因造血無法趕上急速的生長所引起，且作為造血所需的化合物之一，添加ALA是有效的。若為癌性貧血時，因并非生長亢進所致，故難以認為ALA是由相同機制來改善癌性貧血的。