[發(fā)明專利]紅細胞生成素產生促進劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280060344.0
• 申請日: 2012-10-05
• 公開（公告）號: CN104105482B
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發(fā)明（設計）人: 田中徹;中島元夫;高橋究;阿部高明
• 申請（專利權）人: 思佰益藥業(yè)股份有限公司;國立大學法人東北大學
• 主分類號: A61K31/197
• 分類號: A61K31/197;A61K31/28;A61K33/06;A61K33/26;A61K33/30;A61P7/06;A61P13/12;A61P43/00
• 代理公司: 北京市磐華律師事務所11336
• 代理人: 董巍,謝栒

技術領域

本發(fā)明涉及紅細胞生成素產生促進劑。更具體而言，本發(fā)明涉及包含ALA類的紅細胞生成素產生促進劑。

本發(fā)明還涉及針對紅細胞生成素產生能力降低所引起的貧血、典型地為腎性貧血的治療劑及/或預防劑。更具體而言，本發(fā)明涉及包含ALA類的貧血的治療劑及/或預防劑。

背景技術

腎臟為產生紅細胞生成素的主要器官，而紅細胞生成素主要在腎臟的腎小管間質細胞中產生。

紅細胞生成素為由165個氨基酸組成的激素(荷爾蒙)之一。紅細胞生成素于造血組織中與紅細胞前體細胞上的受體結合，而促進紅細胞前體細胞的增殖與分化。如此一來，紅細胞生成素便可調節(jié)紅細胞的產生。

平時，通過血液中的氧氣分壓來調整紅細胞生成素的產生，由此亦可調整紅細胞的產生。而且，如發(fā)生貧血時，腎臟為了進行造血而增加紅細胞生成素的產量，結果使血液中的紅細胞生成素上升。

然而，因腎臟疾病等導致腎臟中的紅細胞生成素的產量下降時，盡管發(fā)生貧血，血液中的紅細胞生成素也不會上升，仍會引發(fā)紅細胞的產生受抑制的病狀；此種病狀即為腎性貧血。亦即，腎性貧血是主要由“因腎臟疾病等導致腎臟中的紅細胞生成素(EPO)的產量下降”所引起而產生的貧血。在腎臟病當中，尤其為慢性腎臟病時，由于腎功能緩慢下降，所以未必會引起腎性貧血。然而，在腎臟病當中，若為腎衰竭等急性腎疾病時，已知發(fā)生腎性貧血的機率很高。此外，亦可看到許多由與腎臟病的發(fā)病完全無關的紅細胞生成素產量的下降所引發(fā)的貧血。因此，腎疾病，尤其為慢性腎臟病與包含腎性貧血的紅細胞生成素下降所引起的貧血并非為相同的發(fā)病機制。

作為腎性貧血的癥狀的特征，可例舉如氣喘、心悸、眩暈、食欲不振、疲勞感。

此外，對于腎衰竭持續(xù)惡化的患者，已知會并發(fā)尿毒癥。尿毒癥是一種因腎功能下降導致尿素等廢物殘留于血液中的病狀。尿毒癥患者會并發(fā)各種癥狀，而腎性貧血的癥狀亦為其中之一。

作為治療此種腎性貧血的方法，已經開發(fā)有ESA(紅細胞造血刺激因子制劑,erythrocyte hematopoietic stimulating factor preparation)，并已實用化。作為ESA的實例，可例舉(1)紅細胞生成素、(2)紅細胞生成素的衍生物、(3)其他可刺激紅細胞生成素受體的化合物等。

此外，日本的腎性貧血的治療方針基于以下準則(非專利文獻1)來進行：

1)當診斷確定腎性貧血、并滿足施用基準時，應開始進行ESA(紅細胞造血刺激因子制劑)療法(積極推薦)。

2)應并用造血所需的鐵劑的施用(積極推薦)。

3)對于維持血液透析(hemodialysis：HD)患者，致力于透析液的凈化，并進行充分的透析(積極推薦)。

4)對于伴有營養(yǎng)失調、炎癥的患者，應對這些進行積極治療(積極推薦)。

如上述準則所示，在日本國內，ESA被推薦作為腎性貧血治療劑的第一選擇藥。

然而，已知腎性貧血患者的一部分對ESA療法顯示出抗性。關于對ESA療法產生低反應性的機制，迄今仍有許多有不清楚的點。作為此種對ESA療法呈低反應性的原因之一，認為主要原因在于TNF-α、IL-6等炎癥性細胞因子的血中濃度增加。炎癥性細胞因子是指，引起活體內的各種炎癥癥狀的病因因子(causative factor)。還已知炎癥性細胞因子會縮短紅細胞壽命。還已知炎癥性細胞因子會降低紅細胞生成素產生細胞所產生的紅細胞生成素的產量。因此，炎癥性細胞因子被認為是引起貧血的原因物質。

另外，就ESA療法其副作用而言，有發(fā)生血栓癥或心肌梗塞等的風險。近來，亦有惡性腫瘤的不良預后的報道。

此外，ESA療法如上述，僅為一種對癥療法，并沒有使紅細胞生成素產生細胞所產生的紅細胞生成素的產量下降恢復等作用。

而且，ESA通常難以進行經口施用，從用藥依從性(compliance)觀點來說亦存有問題。

【現(xiàn)有技術文獻】

【非專利文獻1】慢性腎臟病患者的腎性貧血治療的準則

發(fā)明內容

【發(fā)明所要解決的問題】

本發(fā)明提供了細胞的紅細胞生成素產生促進劑，并提供了通過與ESA(紅細胞造血刺激因子制劑)等對癥療法藥劑不同的新穎途徑，來治療及/或預防貧血，尤其是腎性貧血的方法。

【用以解決問題的手段】

本發(fā)明的發(fā)明人等深入研究的結果，出乎意料地發(fā)現(xiàn)ALA類可抑制紅細胞生成素產生細胞所產生的紅細胞生成素的產量下降。