[發明專利]用于診斷和治療激素依賴性癌癥及合成甾族激素的器官的癌癥的制劑

有效

• 申請號: 201280059902.1
• 申請日: 2012-09-26
• 公開（公告）號: CN104125825B
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發明（設計）人: J·梅里安;R·布瓦加爾;B·塔維迪安;I·特謝爾-諾古斯
• 申請（專利權）人: 法國原子能和替代能源委員會
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/28;G01N33/74;C12Q1/68;G01N33/574;G01N33/48
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司11283
• 代理人: 李婉婉,金迪

本發明涉及一種納米乳液類型的制劑，該制劑的制備方法以及其在治療或診斷激素依賴性癌癥或合成甾族激素的器官的癌癥上的應用。

現有技術

納米醫學為由納米技術和醫學的結合所產生的新領域，且現在為用于開發有效的靶向治療或新診斷方法最有希望的途徑之一。

為了該目的，國際申請WO2010/018223和WO2008/102065描述了納米乳液形式的制劑，其包含連續的水相和至少一種分散的油相，其中：

-所述油相包含：

-至少一種治療劑(WO2010/018223)或診斷劑(WO2008/102065)，

-至少一種兩親性液體，和

-至少一種增溶脂質，且

-水相包括至少一種助表面活性劑，所述助表面活性劑含有至少一種由烯氧化單元組成的鏈。

這些制劑可用于遞送親脂的或兩親性的治療劑或用于光學成像。

此外，癌癥為全世界死亡率的第二起因。在法國，估計在他/她的壽命期間，每三個人中有一人死于癌癥。在最廣泛的激素依賴性癌癥中，其細胞增殖取決于激素的存在：主要為雌激素(對于乳腺癌)和大多數雄激素(對于前列腺癌)。另一方面，用于合成甾族激素的器官(例如卵巢或腎上腺)也可受到癌癥的影響，通常非常晚才能檢測并且難以治療。

Almeida等(Int.J.Nanomedicine，5，2010，679-686)描述了包含膽甾醇油酸酯、硬脂酸鹽或亞油酸鹽、卵磷脂酰膽堿(egg phosphotidylcholine)和膽甾醇和三油精的納米乳液。該文章教導了富含膽甾醇酯的納米乳液可用作特別是用于靶向腫瘤的遞送系統。這說明，該文章絕不是暗示與非激素依賴性癌癥相比，所描述的納米乳液可優先靶向激素依賴性癌癥。此外，納米乳液的分散相包含25-31重量％的膽甾醇基酯。現在，本申請的發明人已顯示他們的納米乳液(特別是在國際申請WO2010/018223和WO2008/102065中所描述的)不能使用這樣比例的膽甾醇基酯制備。有必要開發用于診斷和治療激素依賴性癌癥和合成甾族激素的器官的癌癥的新方法。

技術問題

為了該目的，本發明提供了一種制劑，該制劑優先靶向激素依賴性癌癥和合成甾族激素的器官的癌癥。因此，其可用于診斷或治療激素依賴性癌癥或合成甾族激素的器官的癌癥。

發明內容

定義

在本發明討論的范圍內，術語“納米乳液”指具有至少兩相(通常為油相和水相)的組合物，其中分散相的平均尺寸小于1微米，優選為10-500nm，特別是20-100nm，且最優選為20nm和70nm(參見文章C.Solans,P.Izquierdo,J.Nolla,N.Azemar和M.J.Garcia-Celma,Curr Opin Colloid In，2005，10，102-110)。

嚴格地講，術語“液滴”包括液體油滴和來自水包油型乳液的固體顆粒二者，其中油相為固體。在后一種情況下，這通常還指定為固體乳液。

在本申請的意義中，表述“分散的油相”也稱為“分散相”或“油相”，指包含任選的油/增溶脂質/兩親性脂質/助表面活性劑(任選接枝有關注的分子或接枝有診斷劑或治療劑)/式(I)的化合物/任選的治療劑/任選的診斷劑的液滴。特別是計算式(I)的化合物相對于分散相的重量的質量比例，認為助表面活性劑屬于分散相。分散相通常不含水相。

在本發明討論的范圍內，術語“脂質”指定整個脂肪或含有存在于動物來源的脂肪和植物油中的脂肪酸的物質。這些為疏水或兩親性分子，其主要由碳、氫和氧組成，并且密度低于水。脂質在室溫(25℃)下可為固態(像蠟狀物)或為液體(像油類)。

術語“磷脂”旨在具有磷酸酯基團的脂質，特別是磷酸甘油酯。最通常地，磷脂包括通過任選取代的磷酸酯基團形成的親水末端和通過脂肪酸鏈形成的兩個疏水末端。在磷脂中，特別提及磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸和鞘磷脂。

術語“卵磷脂”指定磷脂酰膽堿，即，由膽堿、磷酸酯、甘油和兩個脂肪酸形成的脂質。其更廣泛地涵蓋由植物或動物來源的生物體提取的磷脂，在此情況下，它們大多數由磷脂酰膽堿組成。這些卵磷脂通常形成攜帶不同脂肪酸的卵磷脂的混合物。

術語“脂肪酸”是指以指定具有至少4個碳原子的碳鏈的脂肪族羧酸。天然脂肪酸具有4-28個碳原子(通常為偶數)的碳鏈。對于14-22個碳的長度的稱為長鏈脂肪酸，如果多于22個碳的稱為非常長鏈。