[發明專利]癌癥的免疫原性治療

在審

• 申請號: 201280059421.0
• 申請日: 2012-12-03
• 公開（公告）號: CN104023733A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發明（設計）人: 查爾斯·艾科;賽特溫德·穆旦;約翰·格蘭奇
• 申請（專利權）人: 英模度倫醫療公司
• 主分類號: A61K35/74
• 分類號: A61K35/74;A61P35/00
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 李志東

發明領域

本發明涉及癌癥療法的領域。具體地講，本發明涉及與導致局部腫瘤細胞損傷或免疫細胞死亡的程序組合的治療受試者中腫瘤發生或轉移的方法以及用于這種療法的免疫調節劑。

發明背景

在最近幾年中，日漸認識到，免疫反應通過在很早的階段消除許多腫瘤并以平衡狀態保持避免完全消除的某些腫瘤，有時達數年，從而在癌癥生物學中發揮著重要作用(Dunn等，Annu?Rev?Immunol2004；22：329-360)。最終以疾病的臨床表現從這種平衡階段中脫離與免疫反應失調有關，從而表現為例如慢性炎癥或免疫抑制。免疫系統在癌癥的發生、結構特性和進展中起著關鍵作用的強有力和漸增的證據引起了在治療這類疾病的免疫治療策略中新的興趣。迄今為止，開發此類策略的大部分嘗試基于：使用源自患者自身腫瘤或源自腫瘤細胞系的抗原，以及轉移腫瘤抗原特異性細胞毒性細胞和抗原呈遞細胞的離體擴增群。

自1863年起，當Rudolf?Virchow在贅生性組織中發現白細胞并因此首次建立了炎癥與癌癥之間的聯系時，癌癥就與炎癥存在關聯(Balkwill等，Lancet2001；357：539-545)。從那時起，慢性炎癥就被視為癌癥的風險因素。這些報告闡述了炎性環境支持腫瘤的發生，且與在腫瘤部位的觀察一致。然而，癌癥和炎癥的關系并不限于由慢性炎癥引起的疾病的發作。Schwartsburd(Cancer?and?Metastasis?reviews2003；22：95-102)提出慢性炎癥由于腫瘤環境應力而發生，并且這將產生免受免疫系統影響的防御作用。最近，已證實腫瘤微環境類似于炎癥部位，其通過趨化因子、細胞因子、淋巴細胞和巨噬細胞而明顯支持腫瘤進展，這些因子和細胞有助于可增加血流量的新血管形成和血管擴張、與惡性疾病相關的免疫抑制以及腫瘤轉移的確立。此外，該炎癥部位腫瘤發生微環境，且不說其在逃避免疫系統和促進癌癥進展中的顯著作用，還對現今癌癥治療的成功具有不利的影響。實際上，已發現癌癥中的炎性反應會危害化療劑的藥效動力學(Slaviero等，Lancet?Oncol2003；4：224-32)。

此外，轉移癌細胞作為包含淋巴細胞、血小板和腫瘤細胞的小集落而離開腫瘤。炎癥通過創造有利于腫瘤生長的細胞因子環境繼續在轉移部位發揮作用。

免疫穩態由促炎和抗炎信號受到嚴格調控的相互作用構成。例如，抗炎信號的丟失導致慢性炎癥和信號轉導增生。有趣的是，促進和抑制腫瘤細胞增殖的細胞因子都在腫瘤部位產生。就癌癥初始階段而言，它是這些不同過程的作用之間的一種不平衡狀態，這些過程導致腫瘤啟動。

據信，為了治療癌癥，最有效的免疫反應類型是1型，其有利于對CD4+Th1細胞反應和CD8+CTL反應的誘導。在癌癥疫苗的背景下，使用許多促進Th1反應的發生且被認為抑制Th2反應的產生的免疫刺激劑。

迄今為止，嘗試開發用于癌癥的有效免疫療法的主要障礙是不能破壞癌癥部位的免疫抑制以及修復免疫反應性的正常網絡。免疫療法的生理學方法是使免疫反應性正常化，以使得內源性腫瘤抗原將被再次識別，并且將針對具有這些抗原的細胞發生有效的溶胞反應。

伴隨著化療和放療活動的抗癌免疫反應最近有人進行了評述，并表明此類反應通過消除殘留癌癥細胞并將微轉移維持在休眠狀態而對治療成功具有關鍵作用(Zitvogel等，J?Clin?Invest2008；118：1991-2001)。然而，該參考文獻明確表示沒有簡單的可用于一致地提高此類免疫反應的免疫治療策略。

有證據表明，引起某些形式的免疫原性癌細胞死亡的治療程序也導致腫瘤抗原的釋放。存在三種主要類型的細胞死亡(Tesniere等，Cell?Death?Differ2008；15：3-12)：細胞凋亡(1型)、自我吞噬(2型)和壞死(3型)。細胞凋亡或程序性細胞死亡對于組織重構(尤其是不僅在子宮內而且還在子宮外)是一種必不可少的普通且定期發生的現象。其特征在于細胞核中的DNA斷裂和細胞質凝縮形成被吞噬細胞吞噬和消化的“凋亡小體”。在自我吞噬中，細胞器和細胞質隱蔽在從細胞擠壓出的液泡中。盡管這為細胞在不利的營養條件或其他應急條件下的存活提供了便利，但是過多的自我吞噬會引起細胞死亡。壞死是一種特征在于細胞內細胞器損壞和細胞腫脹的“天然”過程，從而導致細胞膜的破裂和細胞內物質的釋放。