[發明專利]厄洛替尼鹽

無效

• 申請號: 201280058335.8
• 申請日: 2012-10-10
• 公開（公告）號: CN103958483A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: E·馬爾凡約斯;G·尼米斯;B·沃爾克;L·蓬戈;J·巴科克茲;A·丹克索;M·梅佐瓦里;Z·瓦加
• 申請（專利權）人: 埃吉斯藥物私人有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 吳宗頤

技術領域

發明涉及新的厄洛替尼鹽、其無水形式、水合物和溶劑化物、這些物質的制備方法、含有這些物質的藥物組合物和所述藥物組合物在治療中的用途。

背景技術

己知式1的[6,7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基](3-乙炔基-苯基)胺是藥物活性成分，其通過酪氨酸激酶抑制劑機理發揮作用，其具有INN厄洛替尼，并且其可以優選地用于治療非小細胞肺癌和胰腺癌。式1的厄洛替尼首先描述于EP817775。在該專利中，公開了厄洛替尼鹽酸鹽的合成并且產物由熔點表征。

EP1076652涉及厄洛替尼的甲磺酸鹽水合物及其無水形式(A、B和C)。根據該專利，甲磺酸鹽的溶解度低。

在WO2008/122776中，舉出了，用于制備厄洛替尼鹽和將厄洛替尼鹽轉化為堿的方法。酸性條件包括下列公開的酸：HCl、HBr、H₂SO₄、對甲苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、琥珀酸、草酸、苯磺酸、酒石酸、甲磺酸、磷酸及其混合物。具體地描述了、通過使用鹽酸水溶液或含有鹽酸的溶劑，從堿制備鹽酸鹽。

在WO2011/068403中，描述了新的厄洛替尼鹽的制備。即下列鹽：乙磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、氫溴酸鹽、丙二酸鹽、L-乳酸鹽和琥珀酸鹽。

發明目的

最近，在藥物工業中，強烈需求形態學上一致的產物的可再現制備。這是需要滿足藥物制劑要求的活性成分的基礎條件。眾所周知，多種鹽和多晶型物在重要的性質(例如，溶解度、化學穩定性、多晶型物的穩定性、生物利用度、過濾、干燥和壓片性質等)方面互不相同。

從制備方法的經濟的觀點考慮，高度重要的是，產物應是通過適用于工業規模制備的方法以可再現的方式制備，以提供形態學上一致的不含污染物的鹽。

本發明的目的是提供用于制備形態學上純的高純度的新的厄洛替尼鹽的方法，所述鹽比己知的鹽具有更有利的物理-化學性質，且至少具有與己知的鹽同樣的高化學穩定性，并且可以以適于工業規模制備的可再現的方式制備。

厄洛替尼鹽酸鹽難溶于水性介質，這限制其生物利用度。低的溶解度也限制施用途徑，和將活性成分配制成固體藥物組合物。

根據本發明，上述目的通過厄洛替尼的新的鹽的制劑得以解決，即通過如下鹽解決，與馬來酸、水楊酸、L-扁桃酸、己二酸、1,5-萘二磺酸、L-焦谷氨酸，1-羥基-2-萘甲酸和DL-扁桃酸形成的鹽。

本發明的共同的創造性構思在于新的厄洛替尼鹽的制劑，其比厄洛替尼鹽酸鹽更易溶于水性介質。

發明內容

本發明涉及厄洛替尼的常規的或酸性的鹽、及其水合物和溶劑化物形式。

根據本發明，提供式2的厄洛替尼馬來酸一水合物鹽

式3的L-厄洛替尼水楊酸鹽

式4的L-扁桃酸鹽

式5的厄洛替尼己二酸鹽

式6的厄洛替尼1,5-萘二磺酸鹽

式7的厄洛替尼焦谷氨酸鹽

式8的厄洛替尼1-羥基-2-萘甲酸鹽

以及，式9的厄洛替尼DL-扁桃酸鹽

更具體地，本發明涉及式2的晶體厄洛替尼馬來酸鹽一水合物鹽的M1多晶型物(晶型1)，其具有下列特征性X射線粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：6.870；8.190；8.880；12.760；13.740；16.080；19.430；20.850；21.710；25.030；25.740；26.920；28.450。更具體地，該產物可由下列特征性X射線粉末衍射峰表征：2θ(±0.2°2θ)：6.870；8.190；8.880；10.690；12.760；13.740；16.080；17.700；18.490；19.110；19.430；20.850；21.170；21.710；24.750；25.030；25.740；26.920；27.720；28.450；32.230。該產物的特征性X射線粉末衍射圖示于圖1，強度大于6％的信號匯總于表1

表1相對強度>6％