[發(fā)明專利]制備西那卡塞的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280057515.4
• 申請日: 2012-11-21
• 公開（公告）號: CN103958456A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 盧澤納·瓦拉撒科瓦;約瑟夫·哈吉塞克
• 申請（專利權(quán)）人: 贊蒂瓦有限合伙公司
• 主分類號: C07C209/16
• 分類號: C07C209/16
• 代理公司: 北京安信方達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 陳建芳;閻娬斌

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備化學(xué)名稱是N-[(1R)-1-(萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)-苯基]丙烷-1-胺的式I的西那卡塞(Cinacalcet)和它的藥學(xué)上可接受的鹽(例如鹽酸鹽)的方法。

背景技術(shù)

呈鹽酸鹽形式的西那卡塞正在以商標Mimpara被出售。它已經(jīng)被批準用于治療患有腎臟疾病的透析患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進以及用于治療患有甲狀旁腺癌的患者的高鈣血癥。

美國專利6,011,068公開了一組芳基烷基胺，其中西那卡塞以及通常它的藥學(xué)上可接受的鹽也包括在內(nèi)。美國專利6,211,244具體地描述了西那卡塞。該專利還顯示了有可能利用還原胺化來合成結(jié)構(gòu)類似于西那卡塞的物質(zhì)，所述還原胺化在于使對應(yīng)的芳族醛或芳族酮與合適的芳基胺偶合，繼而使用氫化物試劑進行還原。也可以使胺與腈在二異丁基氫化鋁的存在下偶合，從而制得對應(yīng)的亞胺，再將所述對應(yīng)的亞胺還原。這種方法描述于美國專利5,504,253中。

在Drugs?of?the?Future2002，27(9)，831-836中所描述的西那卡塞的制備法包括使(R)-(1-萘基)乙胺與3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙醛在四異丙醇鈦的存在下反應(yīng)，形成對應(yīng)的亞胺，最終通過氰基硼氫化物在乙醇中將所述對應(yīng)的亞胺還原(參見方案1)。

方案1：

起始醛的制備法描述于Tetrahedron?Letters2004，(45)，8355-8358中，是將3-(三氟甲基)肉桂酸還原成對應(yīng)的醇，繼而將所述對應(yīng)的醇氧化成所需的醛。

上述程序需要諸如四異丙醇鈦或DIBAL之類的試劑，這些試劑不便于大量生產(chǎn)而使得所述方法更危險并且困難。

專利申請WO2008/035212公開了一種制備3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醛的替代程序，該替代程序是通過使用自由基試劑TEMPO氧化對應(yīng)的醇來實現(xiàn)的。

美國專利7,250,533中所提及的另一種制備西那卡塞的可能方案在于使3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇的醇基轉(zhuǎn)化成易離去基團，然后對(R)-(1-萘基)乙胺進行N-烷基化，如以下方案2中所描繪。

方案2：

L＝易離去基團

專利申請US2007/259964以及Tetrahedron?Letters，2008，(49)，13-15中的一篇論文描述了一種制備西那卡塞的方法，該方法包括將3-(三氟甲基苯基)肉桂酸還原成3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸，將后者通過與(R)-(1-萘基)乙胺反應(yīng)將3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的酰胺，并且將所述胺還原成西那卡塞(參見方案3)。

方案3：

美國專利7,393,967描述了利用3-溴三氟甲苯與(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)丙-2-烯-1-胺進行的赫克反應(yīng)(Heck?reaction)來制備西那卡塞。然后通過氫化將所形成的西那卡塞的不飽和衍生物轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物(參見方案4)。

方案4：

最近的幾項專利申請是上述程序的變化程序，不同之處在于將N-保護基或取代基引入到丙基鏈中。然而，所有這些解決方案均增加了合成西那卡塞中所需要的步驟數(shù)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種制備式I的西那卡塞

以及它的藥學(xué)上可接受的鹽的新型高效的程序，所述程序在于在催化劑存在下在惰性有機溶劑中將式III的(R)-(1-萘基)乙胺

用醇、特別是式II的3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇

直接烷基化。

具體實施方式

本發(fā)明提供了一種制備式I的西那卡塞

以及它的藥學(xué)上可接受的鹽的新型高效的程序，所述程序在于在催化劑存在下在惰性有機溶劑中將式III的(R)-(1-萘基)乙胺

用醇、特別是式II的3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇

直接烷基化。

式I的西那卡塞的新的合成方法描繪于以下方案5中。

方案5：