[發明專利]作為非對稱二聚體PBD化合物用于內含在靶向結合物中的吡咯并苯并二氮雜卓

有效

• 申請號: 201280057069.7
• 申請日: 2012-09-20
• 公開（公告）號: CN103987718A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 菲利普·威爾遜·霍華德
• 申請（專利權）人: 斯皮羅根有限公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61K31/5517;A61K47/48;A61P35/00
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 余剛;張英

1.一種式I的化合物：

其中：

R²具有式II：

其中Q選自OH、SH和NR^N，且R^N選自H、甲基和乙基；

當C2’和C3’之間存在雙鍵時，R¹²選自：

(ia)C_5-10芳基，可選地被選自包括以下各項的組的一種或多種取代基所取代：鹵素、硝基、氰基、醚、C_1-7烷基、C_3-7雜環基和雙-氧-C_1-3亞烷基；

(ib)C_1-5飽和的脂肪族烷基；

(ic)C_3-6飽和的環烷基；

(id)其中，R²¹、R²²和R²³的每一個獨立地選自H、C_1-3飽和烷基、C_2-3烯基、C_2-3炔基和環丙基，其中R¹²基團中碳原子的總數不大于5；

(ie)其中R^25a和R^25b中的一個是H而另一個選自：苯基，所述苯基可選地被選自鹵素、甲基、甲氧基中的基團取代；吡啶基；和硫代苯基；以及

(if)其中R²⁴選自：H；C_1-3飽和烷基；_C2-3烯基；C_2-3炔基；環丙基；苯基，所述苯基可選地被選自鹵素、甲基、甲氧基中的基團取代；吡啶基；和硫代苯基；

當在C2’和C3’之間存在單鍵時，

R¹²是其中R^26a和R^26b獨立地選自H、F、C_1-4飽和烷基、C_2-3烯基，所述烷基和烯基可選地被選自C_1-4烷基酰氨基和C_1-4烷基酯中的基團取代；或者，當R^26a和R^26b中的一個為H時，另一個選自腈和C_1-4烷基酯；

R⁶和R⁹獨立地選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NRR’、硝基、Me₃Sn和鹵素；

其中R和R’獨立地選自可選取代的C_1-12烷基、C_3-20雜環基和C_5-20芳基；

R⁷選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NHRR’、硝基、Me₃Sn和鹵素；

或者：

(a)R¹⁰為H，且R¹¹為OH、OR^A，其中R^A為C_1-4烷基；

(b)R¹⁰和R¹¹在它們結合到其上的氮原子和碳原子之間形成氮-碳雙鍵；或

(c)R¹⁰為H且R¹¹為SO_zM，其中z為2或3且M為一價的藥學上可接受的陽離子；

R″為C_3-12亞烷基，其鏈可以被一個或多個雜原子和/或芳香環中斷；

Y和Y’選自O、S或NH；

R^6’、R^7’、R^9’分別選自與R⁶、R⁷和R⁹相同的基團，并且R^10’和R^11’與R¹⁰和R¹¹相同，其中如果R¹¹和R^11’為SO_zM時，M可以表示二價的藥學上可接受的陽離子。

2.根據任何權利要求1所述的化合物，其中R⁷選自H、OH和OR。

3.根據權利要求2所述的化合物，其中R⁷是C_1-4烷氧基。