[發明專利]利用EGFR抗體細胞毒性劑綴合物治療抗EGFR療法的腫瘤的方法

無效

• 申請號: 201280056769.4
• 申請日: 2012-11-21
• 公開（公告）號: CN104066481A
• 公開（公告）日: 2014-09-24
• 發明（設計）人: 尤利婭托·塞蒂亞迪;彼得·U·帕克;托馬斯·齊騰登
• 申請（專利權）人: 伊繆諾金公司
• 主分類號: A61P35/00
• 分類號: A61P35/00;A61K38/00;A61K39/00;A61K39/395
• 代理公司: 上海勝康律師事務所 31263
• 代理人: 李獻忠

發明描述

發明領域

本發明涉及EGFR抗體免疫綴合物在抑制已發生EGFR抗性機制的腫瘤細胞的生長中是有效的鑒定。

發明背景

表皮生長因子受體(EGFR；ErbB-1；HER1)是細胞外蛋白質配體的表皮生長因子(EGF)家族的細胞表面受體(Herbst RS.Int J Radiat Oncol Bio Phys59:21(2004))。EGFR是受體的ErbB家族的成員，是4個密切相關的受體酪氨酸激酶：EGFR、HER2/c-neu(ErbB2)、HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)的亞家族。EGFR活化通過其特異性配體例如表皮生長因子(EGF)和轉化生長因子-α(TGFα)的結合觸發。當配體結合時，EGFR經歷從無活性的單體形式至活性同二聚體的轉化。此外，EGFR可與ErbB受體家族的另一個成員例如HER2和HER3配對，以產生活性異二聚體。EGFR二聚化刺激其固有細胞內蛋白酪氨酸激酶活性，所述活性導致存在于羧基端中的幾個酪氨酸殘基的自身磷酸化(Downward J.等人,Nature311:483(1984))。自身磷酸化隨后引發下游信號轉導級聯，主要地MAPK、Akt和JNK途徑，從而導致DNA合成和細胞增殖。

EGFR是重要的癌基因。導致組成型活化的EGFR過表達和突變與許多癌癥(包括肺癌、結直腸癌、頭頸癌和多形性膠質母細胞瘤)相關(Zhang H.等人,J Clin Invest117:2051(2007))。該發現導致針對EGFR的抗癌治療劑的開發。兩種小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)埃羅替尼(Tarceva)和吉非替尼(Iressa)已被批準用于非小細胞肺癌(NSCLC)和胰腺癌。此外，兩種抗EGFR拮抗性單克隆抗體西妥昔單抗(艾比特思)和帕尼單抗(Vectibix)已被批準用于頭頸鱗狀細胞癌(SCCHN)和結直腸癌(CRC)。

兩種EGFR激酶抑制劑埃羅替尼和吉非替尼例外地作為擁有具有L858R和/或外顯子19缺失EGFR突變的腺癌組織學的NSCLC的單一試劑療法是有效的(Lynch TJ等人,N Engl J Med350:2129(2004),Paez JG.等人Science304:1497(2004))。具有這些敏感化EGFR突變的患者對于這些EGFR激酶抑制劑顯示～70％的反應率，這超過對于常規化學療法的反應率。然而，盡管存在顯著的初始反應，但這些癌癥最終發展抗激酶抑制劑的抗性。一般而言，抗EGFR療法的抗性機制可分成3個主要種類：(1)EGFR突變例如EGFRvIII和T790M突變，(2)導致EGFR下游途徑活化的突變例如PIK3CA、RAS和PTEN的突變，和(3)補償途徑例如MET和IGF1R途徑的活化。抗EGFR靶向療法的抗性的各種機制的發現對下一代EGFR療法提出新的挑戰。

兩種EGFR拮抗性抗體西妥昔單抗和帕尼單抗通過配體結合的阻斷抑制EGFR信號轉導(Gill等人,J Biol Chem,259:7755-7760(1984),Goldstein等人,Clin Cancer Res,1:1311-1318(1995),Prewett等人,Clin Cancer Res,4:2957-2966(1998))。西妥昔單抗治療改善了對化學療法不起反應的結直腸癌患者的總體存活率和無進展存活率，并且保持了其生活質量。然而，西妥昔單抗治療對于具有在密碼子12和13中頻繁發現的KRAS突變的結直腸癌患者無臨床益處(Karapetis C等人,N Engl J Med359:1757(2008))。類似地，在SCCHN中，EGFR抗體在具有EGFR的外顯子2-7缺失突變(EGFRvIII)的癌癥中不太有效(Sok J.等人Clin Cancer Res12:5064(2006))。因此，存在對于可克服抗EGFR靶向療法的抗性的常見機制的新型癌癥治療的需要。

發明概述

本發明涉及EGFR抗體免疫綴合物在抑制對抗-EGFR療法具有抗性的腫瘤細胞的生長中是有效的鑒定。在特定實施方案中，EGFR抗體免疫綴合物在抑制也具有間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑抗性的腫瘤細胞的生長中是有效的。