[發明專利]導入有苯基硼酸基的嵌段共聚物及其使用

有效

• 申請號: 201280056639.0
• 申請日: 2012-11-19
• 公開（公告）號: CN104093768A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 片岡一則;石井武彥;內藤瑞;松元亮;加藤泰己
• 申請（專利權）人: 國立大學法人東京大學;國立大學法人東京醫科齒科大學;那野伽利阿株式會社
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00
• 代理公司: 北京尚誠知識產權代理有限公司 11322
• 代理人: 龍淳

技術領域

本發明涉及導入有苯基硼酸基的嵌段共聚物和包含該嵌段共聚物與藥物的復合體。

背景技術

利用蛋白質、核酸的生物體高分子的生物醫藥品，與利用低分子的現有型醫藥品相比，容易或被酶分解或被免疫系統排除。本發明的發明人從使這樣的生物類藥物到達患部的到達性提高的觀點出發，進行了利用聚氨基酸類共聚物的藥物傳遞系統(DDS)的開發。該開發的目標之一在于提供一種兼顧在血液中的穩定性(生物類藥物的保持性)和在患部藥物的釋放性的載體。

另外，以和該DDS開發不同的目的，本發明的發明人也進行了以對糖感應器和對糖應答執行器的應用為目標的生物體適應性材料的基礎性研究。例如，作為生物體適應性材料，生產出將苯環氟化得到的苯基硼酸類化合物(專利文獻1)。

此外，作為利用苯基硼酸基并使核酸載持于聚氨基酸類衍生物、應用于核酸、核酸相關物質的舉動與結構解析的試劑的現有技術，有專利文獻2。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：特開2011-140537號公報

專利文獻2：特開2002-179683號公報

發明內容

發明所要解決的課題

本發明的主要目的在于提供一種兼顧生物類藥物在血液中的穩定性和在患部的釋放性的載體。此外，在專利文獻2中，有將使核酸相關物質載持的試劑作為DDS應用展開的主題的記述。但是，這樣展開的DDS只不過是模仿RNA那樣的藥物前體，處于容易產生沉淀的狀態。在專利文獻2中記載的技術原本是指向與本發明的發明人進行開發的DDS不同的DDS，不能容易地作為在血液中的穩定性優異的載體應用。

用于解決課題的方法

本發明的發明人發現，以和DDS開發不同目的產生出的生物體適應性材料，由聚氨基酸系共聚物得到的生物類藥物在血液中的穩定性大幅度提高，從而完成了本發明。即，根據本發明，提供一種包含聚氨基酸鏈鏈段和親水性聚合物鏈鏈段的嵌段共聚物，該聚氨基酸鏈鏈段包含在側鏈具有陽離子性基團的氨基酸殘基和在側鏈具有苯基硼酸基的氨基酸殘基，其中，該苯基硼酸基中苯環的至少1個氫被取代，使得該苯基硼酸基具有生理性pH附近的pKa。

根據本發明的其它方面，提供一種復合體。該復合體是上述嵌段共聚物與生物體高分子的復合體。

發明的效果

根據本發明，可以提供能夠兼顧生物類藥物在血液中的穩定性和在標的細胞內的釋放性的載體。

附圖說明

圖1是表示FPBA基含量與復合體穩定性的關系的圖。

圖2是表示嵌段共聚物毒性試驗的結果的圖。

圖3是表示復合體毒性試驗的結果的圖。

圖4是表示復合體的pH穩定性的圖。

圖5是表示復合體的siRNA的釋放性的圖。

圖6是表示復合體向細胞內的攝入能力的圖。

圖7是表示復合體的血液中滯留性的圖。

圖8是表示復合體的抑癌活性的圖。

具體實施方式

[A.嵌段共聚物]

本發明的嵌段共聚物包含聚氨基酸鏈鏈段和親水性聚合物鏈鏈段。該聚氨基酸鏈鏈段包含在側鏈具有陽離子性基團的氨基酸殘基(以下，有時稱為“陽離子性氨基酸殘基”)和在側鏈具有苯基硼酸基(以下，有時稱為“取代PBA基”)的氨基酸殘基(以下，有時稱為“含有取代PBA基的氨基酸殘基”)，其中，該苯基硼酸基中苯環的至少1個氫被取代，使得該苯基硼酸基具有生理性pH附近的pKa。這里，陽離子性氨基酸殘基和含有取代PBA基的氨基酸殘基既可以是不同的氨基酸殘基，也可以是相同的氨基酸殘基。具體而言，該聚氨基酸鏈鏈段既可以包含在側鏈不具有取代PBA基的陽離子性氨基酸殘基和在側鏈不具有陽離子性基團的含有取代PBA基的氨基酸殘基，也可以包含取代這些的一種或兩種，或者，除此以外，在側鏈具有陽離子性基團和取代PBA基雙方的氨基酸殘基。