[發明專利]用于制備可用作ATR激酶抑制劑的化合物的方法

有效

• 申請號: 201280055772.4
• 申請日: 2012-09-28
• 公開（公告）號: CN103987709A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: J-D·沙里耶;J·斯杜德雷;F·Y·T·M·皮耶拉爾;S·J·杜蘭特;B·J·利特勒;R·M·胡格赫斯;D·A·希瑟爾;A·烏爾比納;施誼
• 申請（專利權）人: 沃泰克斯藥物股份有限公司
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04;A61K31/497;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

1.一種用于在合適的肟形成條件下由式3化合物制備式4化合物的方法：

其中

R¹為C_1-6烷基；

R²為C_1-6烷基；

或R¹和R²與它們附接的所述氧原子一起形成具有兩個氧原子的任選地取代的5或6元飽和雜環；

R³為氫、C_1-6烷基或具有1-2個選自氧、氮和硫的雜原子的3-6元飽和或部分不飽和的雜環基；其中所述雜環基任選地被1個鹵素或C_1-3烷基取代；

J¹為H、鹵素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

PG為氨基甲酸酯保護基。

2.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法用于制備式I化合物：

其中

R⁴為

J¹為鹵素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

Q為苯基、吡啶基或N-烷基化吡啶酮；

J²為鹵素、CN、苯基、唑基或C_1-6脂族基團，其中最多2個亞甲基單元任選地被O、NR”、C(O)、S、S(O)或S(O)₂置換；所述C_1-6脂族基團任選地被1-3個氟基或CN取代；

q為0、1或2；并且

R³為氫、C_1-6烷基或具有1-2個選自氧、氮和硫的雜原子的3-6元飽和或部分不飽和的雜環基；其中所述雜環基任選地被1個鹵素或C_1-3烷基取代。

3.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其還包括在合適的保護條件下保護式2化合物：

以形成所述式3化合物的步驟。

4.根據權利要求3所述的方法，其還包括使式1化合物：

與合適的配體在合適的還原胺化條件下反應以形成式2化合物的步驟。

5.根據權利要求4所述的方法，其中所述合適的配體為胺。

6.根據權利要求4所述的方法，其還包括使式4化合物：

在合適的異唑形成條件下反應以形成式5化合物的步驟：

7.根據權利要求6所述的方法，其還包括使式5化合物在合適的偶合條件下然后在合適的去保護條件下反應以形成式I化合物的步驟。

8.根據權利要求1所述的方法，其包括以下限制條件中的一項或多項：

a)R¹為乙基并且R²為乙基；

b)R³為CH₃或并且

c)J¹為H。

9.根據權利要求2所述的方法，其中R⁴為其中Q為苯基、q為1并且J²為C_1-6脂族基團，其中最多1個亞甲基單元任選地被S(O)₂置換。

10.根據權利要求9所述的方法，J²為-S(O)₂-(C_1-5烷基)。

11.根據權利要求2所述的方法，其中

R¹為乙基；R²為乙基；

R³為CH₃或

PG為Boc或Cbz；

J¹為H；

R⁴為其中Q為苯基；J²為-S(O)₂-CH(CH₃)₂；并且q為1。