[發明專利]用于治療慢性骨髓性白血病的N-甲基-2-〔3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基〕-苯甲酰胺

無效

• 申請號: 201280055067.4
• 申請日: 2012-11-05
• 公開（公告）號: CN103917234A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發明（設計）人: B·W·默里
• 申請（專利權）人: 輝瑞大藥廠
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;A61P35/02
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 于巧玲

【發明領域】

本發明關于治療受試者的慢性骨髓性白血病的方法，其包含給予該受試者抑制BCR-ABL酪氨酸激酶的T315l突變的化合物，諸如N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。本發明還關于包含抑制BCR-ABL酪氨酸激酶的T315l突變的化合物，諸如N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。

【發明背景】

慢性骨髓性白血病(CML)為由骨髓中骨髓細胞增加和無序生長以及過多白血球積累所引起的血液學干細胞病癥。阿伯爾森(Abelson)酪氨酸激酶(ABL)為一種參與細胞生長及增殖且通常受到嚴格控制的非受體酪氨酸激酶。然而，95％的慢性骨髓性白血病患者具有與來自22號染色體的斷點簇基因(BCR)融合的來自9號染色體上的ABL基因，產生稱為費城染色體的短染色體。此費城染色體負責產生BCR-ABL融合蛋白，此為一種導致細胞增殖失控的組成性活性酪氨酸激酶。美國FDA核準使用ABL抑制劑，伊馬替尼(imatinib)治療慢性骨髓性白血病且目前是作為第一線治療劑使用。據報導，80％的CML患者對伊馬替尼有反應，5年內疾病惡化的比率在3％以下(Schwartz,P.A.,et?al.,Bioorg?Chem39:192(2011))。然而，臨床反應的持久性因為顯現出對藥物療法的抗性而受到不利的影響。2001年中報導第一種伊馬替尼耐藥性突變株，稱為T315l?BCR-ABL“守門者(gatekeeper)”突變。隨后的分析透露在整個催化和調節域中發生的超過55個記錄的點突變中再次發生時有很大的百分比是位于G-環及守門者位置(同上)上。臨床治療的成功已在大多數突變上取得，但并無批準的針對守門者T315l突變株的藥劑(O'Hare,T.,et?al.,Clin?Cancer?Res17:212(2011))。

具以下結構的化合物，N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑：

被稱為阿昔替尼(axitinib)或AG-013736。

阿昔替尼為血管內皮生長因子(VEGF)受體1、2及3的強力及選擇性抑制劑。這些受體涉及病理性血管生成、腫瘤生長及癌癥的轉移惡化。阿昔替尼已被證明能有效抑制由VEGF介導的內皮細胞增殖和存活(Hu-Lowe,D.D.,et?al.,Clin?Cancer?Res14:7272-7283(2008)；Solowiej,S.,et?al.,Biochemistry48:7019-31(2009))。目前正在進行臨床試驗以研究使用阿昔替尼治療各種癌癥，包括肝癌、黑素瘤、間皮瘤、非小細胞肺癌、前列腺癌、腎細胞癌、軟組織肉瘤及固體腫瘤。(阿昔替尼)已被美國、歐洲、日本和其他司法管轄區核準用于治療腎細胞癌。

美國專利第6,534,524號中描述阿昔替尼以及其藥學上可接受的鹽。美國專利第6,884,890和7,232,910號、美國專利申請公開案第2006-0091067和2007-0203196號以及國際專利申請公開案第WO2006/048745號中描述制造阿昔替尼的方法。美國專利申請公開案第2004-0224988號中描述阿昔替尼的劑型。美國專利申請公開案第2006-0094763、2008-0274192及2010-0179329號中還描述阿昔替尼的多晶型及藥物組合物。上文列出的專利和專利申請案在此以引用方式并入本文。

【發明內容】

下文中描述的各實施方式可與此文中描述的任何不會與其組合的實施方式不協調的其他實施方式組合。

一些實施方式關于治療受試者的慢性骨髓性白血病的方法，其包含給予該受試者抑制BCR-ABL酪氨酸激酶的T315l突變的化合物或其藥學上可接受的鹽。

另外的實施方式關于上文描述的方法，其中該受試者的BCR-ABL酪氨酸激酶具有T315l突變。

進一步的實施方式關于上文描述的方法，其中該化合物為N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。