[發明專利]白蛋白結合抗體及其結合片段

有效

• 申請號: 201280055064.0
• 申請日: 2012-11-09
• 公開（公告）號: CN103946237A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: R·亞當斯;P·博哈塔;S·P·海伍德;D·P·胡姆費雷斯
• 申請（專利權）人: UCB醫藥有限公司
• 主分類號: C07K16/18
• 分類號: C07K16/18;C07K16/46;C07K16/28
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 林遠成

本發明涉及新的白蛋白結合抗體及其片段。此類抗體可用于例如延長綴合至其的藥物或蛋白質的體內血清半衰期。還提供了用于產生此類分子和包含它們的藥物組合物的方法。

抗體的高特異性和親和力使得它們成為理想的診斷劑和治療劑，特別是用于調節蛋白質間相互作用。重組抗體技術領域中的進展已導致抗體片段例如Fv、Fab、Fab'和F(ab')₂片段及其它抗體片段的產生。這些較小的分子保持完整抗體的抗原結合活性并且相較于完整免疫球蛋白分子，還可顯示改善的組織滲透和藥代動力學性質。事實上，抗體片段已被證明為通用的治療劑，如通過最近獲得成功的產品例如和所看到的。雖然此類片段似乎顯示許多優于完整免疫球蛋白的有利方面，但它們還遭受增加的從血清清除的速率，因為它們不存在賦予長體內壽命的Fc結構域(Medasan等人,1997,J.Immunol.158:2211-2217)。

改善抗體片段例如Fv、Fab、Fab'、F(ab')₂和其它抗體片段的半衰期的方法是已知的。一個方法是將片段綴合至聚合物分子。因此，Fab'、F(ab')₂片段在動物中的短循環半衰期已通過綴合至聚乙二醇(PEG；參見，例如，WO98/25791、WO99/64460和WO98/37200)得到改善。另一個方法是通過綴合至與FcRn受體相互作用的試劑來修飾抗體片段(參見，例如，WO97/34631)。延長半衰期的另一個方法是使用結合血清白蛋白的多肽(參見例如，Smith等人,2001,Bioconjugate?Chem.12：750-756；EP0486525；US6267964；WO04/001064；WO02/076489和WO01/45746)。血清白蛋白是血管和血管外區室中豐富的蛋白質，在人中具有約19天的半衰期(Peters,1985,Adv?Protein?Chem.37：161-245)。這與IgG1的半衰期相似，IgG1的半衰期為約21天(Waldeman&Strober,1969,Progr.Allergy,13：1-110)。

已描述了抗血清白蛋白結合單可變結構域以及它們用作綴合物增加藥物包括NCE(化學實體)藥物、蛋白質和肽的半衰期的用途，參見例如，Holt等人,Protein?Engineering,Design&Selection,第21卷,5,pp283-288,WO04003019、WO2008/096158、WO05118642、WO2006/0591056和WO2011/006915。其它抗血清白蛋白抗體及其在多特異性抗體形式中的用途已描述于WO2009/040562、WO2010/035012和WO2011/086091中。特別地，已描述了稱為645gH1和645gL1的、具有本文SEQ?ID?NO：9和SEQ?ID?NO：10中給出的序列的兩個可變結構域。

本發明提供了來源于這些序列的改良的白蛋白結合抗體。有利地，本公開內容的抗體具有與起始抗體相當的親和力，且此外可具有一個或多個使得它們適合用于治療產品的性質，例如減小的免疫原性、增加的穩定性、改善的表達等等。

優選地，本發明的抗體結合人血清白蛋白。

在一個實施方案中，本發明的抗體結合食蟹猴血清白蛋白、鼠血清白蛋白和/或大鼠血清白蛋白。

在一個實施方案中，本發明提供了包含具有SEQ?ID?NO：1或SEQ?ID?NO：2所示的序列的重鏈可變區的白蛋白結合抗體或其片段。

在一個實施方案中，本發明提供了包含具有SEQ?ID?NO：3或SEQ?ID?NO：4所示的序列的輕鏈可變區的白蛋白結合抗體或其片段。

在一個實施方案中，本發明提供了包含具有SEQ?ID?NO：1或SEQ?ID?NO：2所示的序列的重鏈可變區和具有SEQ?ID?NO：3或SEQ?ID?NO：4所示的序列的輕鏈可變區的白蛋白結合抗體或其片段。

在一個實施方案中，重鏈可變區在重鏈的位置44上具有半胱氨酸并且具有SEQ?ID?NO：2所示的序列。

在一個實施方案中，輕鏈可變區在輕鏈的位置100上具有半胱氨酸并且具有SEQ?ID?NO：4所示的序列。