[發明專利]經修飾的白蛋白結合結構域及其用于改善藥代動力學的用途

無效

• 申請號: 201280055034.X
• 申請日: 2012-09-19
• 公開（公告）號: CN103958542A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: F·N·卡斯塔涅拉埃雷斯達席爾瓦;S·弗爾克爾科爾特-雷亞爾;S·費雷拉洛倫特格蘭舒洛倫索
• 申請（專利權）人: 抗菌技術;生物技術研究與發展股份有限公司
• 主分類號: C07K14/315
• 分類號: C07K14/315;C07K16/24;A61K39/395;C07K19/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 張琤

1.一種試劑，其包含連接至至少一個白蛋白結合結構域或其白蛋白結合片段或衍生物的治療性分子，

其中所述白蛋白結合結構域包含對應于SEQ?ID?NO:1(PEP)的氨基酸序列，其中所述結構域被至少一個選自E12D、T29H-K35D和A45D的氨基酸置換修飾，所述置換參照SEQ?ID?NO:1中的氨基酸位置；和

其中相較于所述治療性分子，所述試劑具有增加的血清半衰期。

2.權利要求1的試劑，其中所述白蛋白結合結構域包含氨基酸置換E12D，所述置換參照SEQ?ID?NO:1(PEP)中的氨基酸位置。

3.權利要求1的試劑，其中所述白蛋白結合結構域包含氨基酸置換T29H-K35D，所述置換參照SEQ?ID?NO:1(PEP)中的氨基酸位置。

4.權利要求1的試劑，其中所述白蛋白結合結構域包含氨基酸置換A45D，所述置換參照SEQ?ID?NO:1(PEP)中的氨基酸位置。

5.權利要求1的試劑，其中所述白蛋白結合結構域包含對應于SEQ?ID?NO:31的氨基酸序列。

6.上述權利要求的任一項的試劑，其中所述血清半衰期以至少約5倍增加。

7.上述權利要求的任一項的試劑，其中所述血清半衰期以至少約8倍增加。

8.上述權利要求的任一項的試劑，其中所述血清半衰期以至少約10倍增加。

9.上述權利要求的任一項的試劑，其中所述血清半衰期為至少約30小時。

10.上述權利要求的任一項的試劑，其中所述血清半衰期為至少約40小時。

11.上述權利要求的任一項的試劑，其中相較于所述治療性分子，所述試劑還具有增加的溶解度。

12.權利要求11的試劑，其中所述溶解度以至少約2倍增加。

13.權利要求11的試劑，其中所述溶解度以至少約5倍增加。

14.權利要求11的試劑，其中所述溶解度以至少約10倍增加。

15.權利要求11的試劑，其中所述溶解度以至少約15倍增加。

16.上述權利要求的任一項的試劑，其中所述連接是通過連接子。

17.上述權利要求的任一項的試劑，其中所述連接子是肽連接子。

18.權利要求17的試劑，其中所述肽連接子包含對應于SEQ?ID?NO:30的氨基酸序列。

19.上述權利要求的任一項的試劑，其中所述治療性分子是治療性多肽或肽。

20.權利要求19的試劑，其中將所述治療性多肽或肽連接至所述白蛋白結合結構域作為融合物。

21.權利要求19或20的試劑，其中所述治療性分子選自魚精蛋白、gp60、gp30、gp18、蛋白A、G蛋白、蛋白質轉導結構域、毒素、細胞毒素、放射性核素和大環螯合劑。

22.權利要求19或20的試劑，其中所述治療性分子是抗體或抗體片段。

23.權利要求22的試劑，其中治療性抗體或抗體片段選自單克隆抗體、多特異性抗體、人源化抗體、合成抗體、嵌合抗體、多克隆抗體、單鏈Fv(scFv)、單鏈抗體、抗獨特型(抗-Id)抗體、雙抗體、微型抗體、納米抗體、單結構域抗體、Fab片段、F(ab’)片段、二硫化物連接的雙特異性Fv(sdFv)和胞內抗體。

24.權利要求23的試劑，其中所述治療性分子包含兩個抗體單結構域或其抗原結合片段的二聚體，其中所述結構域包含輕鏈可變結構域。

25.權利要求24的試劑，其中所述二聚體結合TNF-α。

26.權利要求25的試劑，其中所述二聚體包含至少一個含有對應于SEQ?ID?NO:2(VL18)、SEQ?ID?NO:3(VL11)、SEQ?ID?NO:4-19的氨基酸序列的輕鏈可變結構域或其TNF-α-結合片段或衍生物。