[發明專利]治療增生性疾病的方法

在審

• 申請號: 201280054663.0
• 申請日: 2012-11-09
• 公開（公告）號: CN103917236A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發明（設計）人: D·斯圖爾特;M·D·塔庫爾
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 沈端

發明內容

本發明涉及抑制對BRAF抑制劑治療抗性的方法。

發明背景

已熟知激酶參與增生性疾病。例如，腫瘤發生相關激酶包括受體酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶、Raf激酶。這些激酶在影響和調節許多細胞功能，如增殖、分化和存活，的信號轉導通路中起關鍵作用。

開發治療增生性疾病的療法仍是一項艱巨挑戰。不斷需要改善的治療方法，特別是考慮到癌細胞在其生長和存活基本機制、其對治療劑的應答、以及其突變并變得對所述試劑有耐性或抗性的能力方面而言的許多變化。

Raf激酶是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路的一部分，包括Ras-Raf-MEK1-ERK信號分子。Raf具有三個不同的同種型，即A-Raf、B-Raf和C-Raf，由其與上游調節因子Ras相互作用的能力來區分。Ras基因之一的激活突變可在約20％的所有腫瘤中觀察到，且Ras/Raf/MEK/ERK通路在約30％的所有腫瘤中被激活(Bos等，Cancer?Res.49:4682-4689,1989；Hoshino等，Oncogene18:813-822，1999)。B-Raf激酶結構域中的激活突變發生于約66％黑素瘤、12％結腸癌和14％肝癌中(Davies等,Nature417:949-954,2002；Yuen等,Cancer?Research62:6451-6455,2002；Brose等,Cancer?Research62:6997-7000,2002)。

小分子RAF抑制劑，如威羅菲尼，已證實了以下概念驗證(proof-of-concept)：BRAFV600E是黑素瘤增殖和生存的關鍵驅動因子，如晚期臨床試驗中患者的腫瘤消退和生存延長所證明。不幸的是，當迅速發展出RAF抑制劑抗性時，所述腫瘤反應短暫。

附圖說明

圖1.連續和間歇給藥式II的BRAF抑制劑的比較，顯示通過間歇給藥對耐藥細胞的生長優勢的去除延遲或防止對BRAF抑制劑的抗性的發生。

發明詳述

本發明基于以下發現：Raf激酶耐受腫瘤細胞‘適應性低于’Raf激酶抑制劑敏感性腫瘤細胞且在沒有Raf激酶抑制劑情況下相比敏感細胞有選擇劣勢。因此，根據本發明，以間歇給藥方案給予Raf激酶抑制劑可抑制對Raf激酶抑制劑治療的抗性。

抑制對治療的抗性指延遲或防止對Raf激酶抑制劑治療抗性的發生。

本申請中，間歇給藥方案指B-Raf激酶抑制劑進行一段時間給藥，隨后的一段時間暫停用B-Raf激酶抑制劑治療。例如，Raf激酶抑制劑持續4周每天給藥，之后的2周不治療，并且在患者使用Raf激酶抑制劑治療期間重復該循環。

BRAF抑制劑和其在治療增生性疾病中的應用是本領域已知的。

威羅菲尼(PLX4032)是FDA批準用于治療黑素瘤患者的BRAF抑制劑，所述患者的腫瘤表達BRAF?V600E突變。威羅菲尼具有以下化學結構：

抑制MAPK通路中特定激酶的另一類化合物是苯并咪唑基吡啶基醚。美國專利7,482,367公開了式I的B-RAF激酶抑制劑，所述專利通過引用全文納入本文。

抑制MAPK通路中特定激酶的另一類化合物是吡唑嘧啶。WO2011/025927通過引用全文納入本文，其公開了作為BRAF激酶，尤其是帶有BRAFV600E突變的BRAF激酶，的抑制劑的式II化合物：

本方法中，所述BRAF抑制劑優選是式II的化合物。