[發(fā)明專利]腸纖維化處理劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280054464.X
• 申請日: 2012-11-16
• 公開（公告）號: CN103917248A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 綾部時芳;中村公則;味吞憲二郎;田中康進(jìn)
• 申請（專利權(quán)）人: 日東電工株式會社
• 主分類號: A61K47/10
• 分類號: A61K47/10;A61K45/08;A61P1/04;C12N5/071;C12N15/09;G01N33/15;G01N33/50;A61K9/127;A61K31/713
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司 72002
• 代理人: 王靈菇;白麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及以腸道中的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞為靶的物質(zhì)遞送用載體、以及使用了該載體的腸纖維化處理用組合物和腸纖維化的處理方法。另外，本發(fā)明還涉及纖維化腸道來源的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞株、其制作方法、使用了所述細(xì)胞株的腸纖維化處理藥的篩選方法、包含所述細(xì)胞株的腸纖維化處理藥的篩選試劑盒。

背景技術(shù)

腸纖維化(intestinal?fibrosis)是以腸壁中的瘢痕組織的過量蓄積為特征的病理狀態(tài)，繼發(fā)于慢性的腸道炎癥、例如慢性化的炎癥性腸道疾病(IBD)、放射線照射導(dǎo)致的組織損傷等(非專利文獻(xiàn)1)。炎癥性腸道疾病包括克隆氏病和潰瘍性結(jié)腸炎，例如克隆氏病中約25～30％的患者會發(fā)生腸纖維化。腸纖維化進(jìn)展會形成腸道狹窄(stricture)，引起食物的通過困難，是損害患病對象的QOL的很大的原因。但是，現(xiàn)狀是腸纖維化的機理還沒有弄清楚，因此尚未確立根本性的治療方法。

以往腸纖維化治療的重點在于治療作為其原因的炎癥，使用各種抗炎藥，例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、奧沙拉嗪(アルサラジン)、巴柳氮等氨基水楊酸系藥劑、氫化潑尼松、布地奈德等皮質(zhì)類固醇藥、硫唑嘌呤、巰基嘌呤、環(huán)孢菌素、氨甲蝶呤等免疫抑制劑、英夫利昔等TNFα抑制劑、以及甲硝唑(metronidazole)、環(huán)丙沙星等抗生素。但是，這些抗炎藥并不直接治療纖維化，在重癥腸纖維化中，還需要外科除去纖維化了的組織，這對患者是強加的巨大負(fù)擔(dān)。

由于此種情況，近年來進(jìn)行了直接治療腸纖維化的一些嘗試。其結(jié)果，報告了例如TGFβ1疫苗(非專利文獻(xiàn)2)、己酮可可堿及其代謝物(非專利文獻(xiàn)3)、磷酸二酯酶4抑制劑(非專利文獻(xiàn)4)、HMG-CoA還原酶抑制劑(非專利文獻(xiàn)5)、大建中湯(非專利文獻(xiàn)6)、普伐他汀(非專利文獻(xiàn)7)、脂氧素A₄類似物(專利文獻(xiàn)1)、硫酸基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(專利文獻(xiàn)2)等藥劑在腸纖維化動物模型等中獲得了某種程度的成果。但是，這些藥劑還均不能令人滿意，需要開發(fā)進(jìn)一步的腸纖維化治療劑。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：WO2008/022807

專利文獻(xiàn)2：WO2009/084232

專利文獻(xiàn)3：WO2006/068232

專利文獻(xiàn)4：WO2009/036368

專利文獻(xiàn)5：WO2010/014117

專利文獻(xiàn)6：WO2009/116257

專利文獻(xiàn)7：WO2010/026766

非專利文獻(xiàn)

非專利文獻(xiàn)1：Rieder?and?Fiocchi，Nat?Rev?Gastroenterol?Hepatol.2009Apr；6(4)：228-35

非專利文獻(xiàn)2：Ma?et?al.，Inflamm?Bowel?Dis.2010Jun；16(6)：1040-50

非專利文獻(xiàn)3：Peterson?et?al.，Eur?J?Pharmacol.2011Jul15；662(1-3)：47-54

非專利文獻(xiàn)4：Videla?et?al.，J?Pharmacol?Exp?Ther.2006Feb；316(2)：940-5

非專利文獻(xiàn)5：http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21909991

非專利文獻(xiàn)6：Inoue?et?al.，Biol?Pharm?Bull.2011；34(11)：1659-65

非專利文獻(xiàn)7：Haydont?et?al.，Clin?Cancer?Res.2007Sep15；13(18Pt1)：5331-40

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明所要解決的課題

本發(fā)明的目的在于提供能夠?qū)⑺幬锏任镔|(zhì)特異性地遞送到腸道中的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞的載體、使用了該載體的腸纖維化處理劑和腸纖維化的處理方法。

用于解決課題的手段

本發(fā)明者們在探求新型的腸纖維化治療劑的過程中成功地從纖維化了的腸道組織中分離出細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞，并進(jìn)而發(fā)現(xiàn)，含有類視黃醇作為靶向劑的載體可將細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生抑制劑以高效率遞送到該細(xì)胞并顯著抑制與細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生相關(guān)的分子的表達(dá)，從而完成了本發(fā)明。