[發明專利]診斷性標志物

有效

• 申請號: 201280053486.4
• 申請日: 2012-08-30
• 公開（公告）號: CN104024432B
• 公開（公告）日: 2017-02-22
• 發明（設計）人: D.沙梅斯;T.E.加努阿里奧
• 申請（專利權）人: 基因泰克公司
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所11494
• 代理人: 封新琴

對相關申請的交叉引用

本申請要求2011年8月31日提交的美國臨時申請No.61/529,917的權益，其公開內容通過提述完整并入本文。

發明領域

本發明提供基于基因甲基化狀態來預測對癌癥療法的響應的方法。

發明背景

本發明針對用于診斷和治療癌癥患者的方法。具體地，本發明針對用于確定哪些患者將最受益于使用表皮生長因子受體(EGFR)激酶抑制劑治療的方法。

癌癥是大范圍細胞惡性的通用名，其特征在于不受調控的生長、缺少分化、和侵入局部組織并轉移的能力。這些贅生性惡性以各種患病程度影響體內的每個組織和器官。

在過去的數十年中已開發出多種治療劑來治療各種類型的癌癥。最普遍使用的抗癌劑類型包括：DNA烷化劑(例如環磷酰胺(cyclophosphamide)、異環磷酰胺(ifosfamide))、抗代謝物(例如甲氨蝶呤、葉酸拮抗劑和5-氟尿嘧啶、嘧啶拮抗劑)、微管破壞物(例如長春新堿(vincristine)、長春堿(vinblastine)、紫杉醇)、DNA嵌入劑(例如多柔比星(doxorubicin)、道諾霉素(daunomycin)、順鉑)、和激素療法(例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide))。

表皮生長因子受體(EGFR)家族包含4種緊密相關的受體(HER1/EGFR、HER2(ERBB2)、HER3(ERBB23)和HER4(ERBB4))，其牽涉細胞應答如分化和增殖。EGFR激酶或其配體TGFα的過表達經常與許多癌癥有關，包括乳腺癌、肺癌、結直腸癌、卵巢癌、腎細胞癌、膀胱癌、頭和頸癌、成膠質細胞瘤和星形細胞瘤，且認為促進這些腫瘤的惡性生長。還發現EGFR基因(EGFRvIII)中的一種特定的缺失突變增加細胞致瘤性。EGFR刺激的信號傳導途徑的活化促進潛在促進癌癥的多種過程，例如增殖、血管發生、細胞運動和侵入、降低的細胞凋亡和藥物抗性誘導。增加的HER1/EGFR表達經常與晚期疾病、轉移和不良預后關聯。例如，在NSCLC和胃癌中，已顯示增加的HER1/EGFR表達與高轉移率、較差的腫瘤分化和增加的腫瘤增殖相關。

ERBB2過表達通常被視為不良預后的預測物，特別是在患有牽涉腋淋巴結的原發性疾病的患者中(Slamon等,Science235:177-182(1987)；Slamon等,Science244:707-712(1989)；Ravdin和Chamness,Gene159:19-27(1995)；以及Hynes和Stem,Biochim?Biophys?Acta1198:165-184(1994))，而且與對包括CMF(環磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶)和蒽環類抗生素在內的激素療法和化療方案的敏感性和/或抗性關聯(Baselga等,Oncology11(3Suppl2):43-48(1997))。用HER2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)治療的患者是基于HER2過表達/擴增選擇用于治療的。參見例如WO99/31140、US2003/0170234、WO01/89566。

已在NSCLC和成膠質細胞瘤中觀察到激活受體的內在蛋白酪氨酸激酶活性和/或增加下游信號傳導的突變。然而，突變作用作為賦予對EGF受體抑制劑例如厄洛替尼(erlotinib)()或吉非替尼(gefitinib)(IRESSA^TM)的敏感性的原理機制一直是有爭議的。最近，已報告全長EGF受體的突變體形式預測對EGF受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼的響應性(Paez,J.G.等(2004)Science304:1497-1500；Lynch,T.J.等(2004)N.Engl.J.Med.350:2129-2139)。細胞培養研究顯示表達EGF受體的突變體形式的細胞系(即H3255)對通過EGF受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼的生長抑制更敏感，且需要高得多濃度的吉非替尼來抑制表達野生型EGF受體的腫瘤細胞系。這些觀察表明EGF受體的特定突變形式可能反映對EGF受體抑制劑的更大的敏感性但不鑒定完全不響應的表型。