[發明專利]包含瑞巴派特和淚液保持劑的用于治療眼前段疾病的藥物

在審

• 申請號: 201280053483.0
• 申請日: 2012-10-31
• 公開（公告）號: CN103945846A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: 竹治康廣;中島英雄;浦島博樹;筱原久司;平田雄樹
• 申請（專利權）人: 大塚制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/4704
• 分類號: A61K31/4704;A61K31/728;A61P27/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李慧惠;權陸軍

技術領域

本發明涉及用于治療眼前段疾病的藥物，其包含瑞巴派特和淚液保持劑或人工淚液。

背景技術

患有眼前段疾病包括角膜疾病和結膜疾病例如干眼的患者的角膜或結膜表面由于多種原因而損傷。具體而言，干眼中的多種因素例如減少的淚液量或淚液蒸發可以引起眼干燥（所謂的“干眼”）和對眼的損傷。因此，如果不進行治療，則干眼具有引起角膜潰瘍或視力喪失的風險，并且在臨床上使用多種療法。用于治愈由干眼引起的病變的方法包括下述三類：藥物治療、淚管栓塞和手術。具有淚液保持能力的藥物例如透明質酸鈉、增加結膜黏蛋白水平的藥物例如地夸磷索四鈉（diquafosol?tetrasodium）、和模擬天然淚液組成的人工淚液用于干眼的藥物治療。

近來，基于新作用方式開發了作為新藥物的瑞巴派特（2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-[2(1H)-喹啉-4-基]丙酸），其促進來自角膜上皮細胞和結膜杯狀細胞的黏蛋白分泌以及杯狀細胞的增殖。瑞巴派特通過促進來自角膜上皮細胞和結膜杯狀細胞的黏蛋白分泌以穩定淚液，且改善角膜上皮損傷，來治愈在角膜和結膜表面上的損傷，并且減輕干眼中的主觀癥狀（專利參考文獻1）。

幫助淚液保持且改善對角膜的損傷的透明質酸鈉作為Hyalein^??0.1%和0.3%（Santen?Pharmaceutical?Co.，Ltd.）商購可得。

許多人工淚液產品是商購可得的，所述人工淚液產品模擬天然淚液的組成，用于改善眼的干燥、異物感等等。

不存在眼前段疾病例如干眼用瑞巴派特或其鹽與具有淚液保持能力的試劑或人工淚液的組合進行治療的報道。

現有技術文件

[專利參考文獻1]?WO?1997/013515。

發明概述

評價具有新作用的瑞巴派特或其鹽與淚液保持劑或人工淚液的此類組合作為用于治療眼前段疾病的藥物的效用絕對是有吸引力的問題。

本發明人已深入研究了開發瑞巴派特與淚液保持劑或人工淚液的組合作為用于治療眼前段疾病例如干眼的藥物的可能性，并且已發現在眼表面上的淚液保持能力和角膜上皮損傷的改善可以通過此類組合得到增強。基于新發現，已完成本發明。證實瑞巴派特與淚液保持劑的此類組合明顯增強保在眼表面上的淚液保持能力和角膜上皮損傷的改善。實驗方法和結果的細節將在下文藥理學實驗部分中描述。此外，用于治療眼前段疾病的本發明的藥物還可以方便地用于預防干眼和治療其中角膜或結膜受損的除干眼之外的疾病。

本發明包含下述方面。

[1]?用于治療眼前段疾病的藥物，其包含瑞巴派特或其鹽與淚液保持劑或人工淚液的組合。

[2]?用于治療眼前段疾病的藥物，其包含瑞巴派特或其鹽與淚液保持劑或人工淚液的組合，其中每種成分的作用相互補充和/或增強。

[3]?[1]或[2]中所述的用于治療眼前段疾病的藥物，其包含瑞巴派特或其鹽與淚液保持劑的組合。

[4]?用于治療眼前段疾病的藥物，其包含與淚液保持劑組合的瑞巴派特或其鹽。

[5]?[3]或[4]中所述的用于治療眼前段疾病的藥物，其中所述淚液保持劑是透明質酸或其鹽、或硫酸軟骨素或其鹽。

[6]?[1]-[5]中任一項中所述的用于治療眼前段疾病的藥物，其中所述眼前段疾病是角膜疾病或結膜疾病。

[7]?[1]-[5]中任一項中所述的用于治療眼前段疾病的藥物，其中所述眼前段疾病是干眼。

[8]?眼用溶液，其包含瑞巴派特或其鹽和透明質酸鹽。

[9]?[8]中所述的眼用溶液，其進一步包含鋅化合物。

[10]?[9]中所述的眼用溶液，其中所述鋅化合物是氯化鋅和/或硫酸鋅。

[11]?[8]-[10]中任一項中所述的眼用溶液，其進一步包含增溶劑、氨基酸和緩沖劑。

[12]?[8]-[11]中任一項中所述的眼用溶液，其進一步包含等滲劑。

[13]?[8]-[12]中任一項中所述的眼用溶液，其中pH為7-9。

[14]?[12]或[13]中所述的眼用溶液，其中所述鋅化合物的濃度就鋅濃度而言為0.000001%（w/v）至0.0001%（w/v）。

[15]?[8]-[14]中任一項中所述的眼用溶液，其中瑞巴派特和透明質酸鹽的濃度分別為1（w/v）-3%（w/v）和0.1（w/v）-0.3%（w/v）。

[16]?用于治療眼前段疾病的方法，其包括給需要此類治療的患者施用瑞巴派特或其鹽與淚液保持劑或人工淚液的組合。