[發(fā)明專利]用于2型糖尿病患者中的血糖控制的藥物組合

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201280053404.6
• 申請(qǐng)日: 2012-08-27
• 公開（公告）號(hào): CN103917241A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: E.尼莫勒;I.馬倫-巴特默;L.希爾維斯特里;G.博卡;P.米奧塞克
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 賽諾菲-安萬特德國有限公司
• 主分類號(hào): A61K38/26
• 分類號(hào): A61K38/26;A61K31/155;A61K31/4439
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 邢岳

描述

本發(fā)明的主題是供用于2型糖尿病患者中的血糖控制的藥物組合，所述組合包含(a)desPro³⁶毒蜥外泌肽(Exendin)-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010，利西拉來(Lixisenatide))或/和其藥學(xué)可接受鹽，和(b)格列酮(glitazone)或/和其藥學(xué)可接受鹽。

在健康人中，胰腺的胰島素釋放與血液葡萄糖濃度嚴(yán)格相關(guān)。血液葡萄糖水平升高(如餐后出現(xiàn)的葡萄糖水平升高)被胰島素分泌的相應(yīng)增加所快速抵消。在空腹條件下，血漿胰島素水平下降到基礎(chǔ)值，足以確保對(duì)胰島素敏感性器官和組織的連續(xù)葡萄糖供應(yīng)以及在夜間保持低水平的肝葡萄糖生成。

與1型糖尿病形成對(duì)比的是，在2型糖尿病中一般不缺乏胰島素，但是在許多病例中，特別是在進(jìn)行性病例中，若需要與口服的抗糖尿病藥物組合的話，胰島素治療被認(rèn)為是最合適的療法。

沒有初始癥狀而歷時(shí)數(shù)年的血液葡萄糖水平升高是一種重大的健康風(fēng)險(xiǎn)。在美國進(jìn)行的大規(guī)模DCCT研究(The?Diabetes?Control?and?Complications?Trial?Research?Group(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986)可以清楚顯示，慢性的血液葡萄糖水平升高是形成糖尿病并發(fā)癥的一項(xiàng)主要原因。糖尿病并發(fā)癥的例子有微血管和大血管損傷，其可能表現(xiàn)為視網(wǎng)膜病變、腎病或神經(jīng)病，并且導(dǎo)致失明、腎衰竭和肢端缺損(loss?of?extremities)，而且伴隨升高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。因此可以得出結(jié)論，改進(jìn)的糖尿病療法主要必須以盡可能保持血液葡萄糖接近生理學(xué)范圍為目標(biāo)。

對(duì)于患有2型糖尿病的超重患者，例如體重指數(shù)(BMI)≥30的患者，存在著一種特定的風(fēng)險(xiǎn)。在這些患者中，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)與超重風(fēng)險(xiǎn)重疊，導(dǎo)致例如與體重正常的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。因此，特別有必要在減少超重的同時(shí)治療這些患者的糖尿病。

格列酮(又稱作噻唑烷二酮(thiazolidinediones))，諸如吡格列酮(pioglitazone)是抗高血糖劑，它們通過致敏肌肉、肝和脂肪組織來降低胰島素抗性(Dormandy等,Lancet2005,366:1270-89,Yki-Jarvinen,N?Engl?J?Med2004,351:1106-18)。

二甲雙胍是一種在治療不響應(yīng)飲食調(diào)節(jié)的非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)中使用的雙胍類降血糖劑。二甲雙胍通過改善胰島素敏感性以及降低葡萄糖的腸吸收來改善血糖控制。二甲雙胍通常口服施用。然而，通過二甲雙胍控制肥胖患者中的2型糖尿病可能是不夠的。因此，在這些患者中，可以需要其他用于控制2型糖尿病的措施。

化合物desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010，利西拉來)是一種毒蜥外泌肽-4衍生物。利西拉來在WO01/04156中作為SEQ?ID?NO:93公開：

SEQ?ID?NO:1：利西拉來(44AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH₂

SEQ?ID?NO:2：毒蜥外泌肽-4(39AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂

毒蜥外泌肽(Exendins)是一組可以降低血液葡萄糖濃度的肽。毒蜥外泌肽類似物利西拉來以天然毒蜥外泌肽-4序列的C端截短為特征。利西拉來包含不存在于毒蜥外泌肽-4中的6個(gè)C端賴氨酸殘基。

在本發(fā)明的上下文中，利西拉來包括其藥學(xué)可接受鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉利西拉來的藥學(xué)可接受鹽。本發(fā)明中采用的一種優(yōu)選的利西拉來藥學(xué)可接受鹽是乙酸鹽。

在本發(fā)明的實(shí)施例中，在2型糖尿病患者中證明了格列酮的附加療法中的利西拉來顯著改善了血糖控制：

·與吡格列酮組(“安慰劑組”)相比，與吡格列酮組合的利西拉來(“利西拉來組”)顯著降低從基線至第24周的空腹血漿葡萄糖。